Engleski: vitamin K, phylloquinone (K1), menaquinone (K2); francuski: vitamine K, phylloquinone (K1), ménaquinone (K2); nemački: Vitamin K; Phyllochinon (K1), Menachinon (K2)

Poreklo naziva: nemački: die Koagulation (zgrušavanje krvi)

Vitamin K omogućava proces koagulacije (zgrušavanja) krvi, sprečava nekontrolisane procese taloženja kalcijuma u bubregu i mokraćnom sistemu, krvnim sudovima i hrskavici, dok istovremeno omogućava stvaranje zdravih kostiju. Budući da u svim tim procesima učestvuje kalcijum, vitamin K nazivamo majstorom kalcijuma. Svoje delovanje, osim sa kalcijumom, udružuje i sa drugim vitaminima, poput vitamina D. Vitamin K nije jedna supstanca, već dve grupe supstanci. K1 nalazi se u zelenom lisnatom povrću i slabije ga apsorbujemo. Vitamin K2 nalazimo u sirevima i kobasicama. Najbolje se apsorbuje poseban oblik K2 MK-7, koji nalazimo samo u japanskom jelu natto i u suplementima. Za razliku od vitamina A i D, ne možemo ga skladištiti i moramo ga redovno unositi hranom. Ko može imati nedostatak vitamina K? Tek rođena deca imaju vrlo malo vitamina K, zbog čega ga dobijaju nakon porođaja, kako bismo smanjili rizik od opasnih krvarenja. Njegov manjak mogu razviti osobe koje jedu malo zelenog lisnatog povrća, pacijenti sa hroničnim bolestima bubrega, kao i osobe sa skraćenim crevima ili upalnim bolestima creva i cističnom fibrozom. Dnevno nam je potrebno oko 1 µg/kg, pa osoba teška 80 kilograma treba unositi oko 80 µg dnevno. Vitamin K nije opasan, ne povećava rizik od nastanka krvnih ugrušaka i sme se koristiti i u višim dozama. Dugotrajna terapija nekim antibioticima, kao i lekovima koji smanjuju apsorpciju masti, može izazvati njegov nedostatak. Nijedan oblik vitamina K ne sme se koristiti sa lekom varfarinom, koji smanjuje zgrušavanje krvi. Pitajte za savet lekara i farmaceuta. 

Otkriće vitamina K

Vitamin K otkriven je kao faktor bez kojeg telo ne može koagulisati (zgrušavati) krv. To je saznanje spasilo puno života tek rođene dece, koja su u najvećem riziku od njegovog nedostatka. Vitamin K ima svoj antagonist, suprotnu supstancu, a to je lek varfarin, koji smanjuje zgrušavanje krvi i koji se koristi u lečenju niza stanja gde postoji rizik od nastanka ugrušaka i začepljenja krvnih sudova. Vremenom smo shvatili kako vitamin K ne učestvuje samo u zgrušavanju krvi, već omogućava izgradnju kostiju i čuva krvne sudove.

Istorijat vitamina K intimno je povezana i isprepletena sa koagulacijom (zgrušavanjem) krvi. Uprkos brojnim naučnim otkrićima koja su proširila horizont njegovog biološkog delovanja, „koagulacijski“ vitamin i danas se, u XXI veku, posmatra kroz prizmu hemostaze, kontrole toka krvi. Hipokrat, Platon, Aristotel, Galen bili su fascinirani zgrušavanjem krvi, ali nisu bili svesni svih bioloških implikacija tog procesa [1]. Francuski hirurg Jean-Louis Petit u svome delu Dissertation sur la manière d’arrester le sang dans les hémorrhagies 1731. godine uočio je praktičnu korist koagulacije. Što je bila efikasnija koagulacija krvi, to je bilo manje krvarenje nakon amputacije. Još je 1686. godine Marcello Malpighi primetio da ugrušak sadrži razne elemente: ćelije, plazmu i vlakna (niti) i time nagovestio kompleksnost kaskade koagulacije, koja u snovima progoni studente hematologije. U XIX veku otkriveni su fibrinogen, iz kojeg nastaju niti fibrina, kaskada enzima i zavisnost koagulacije od kalcijuma [2]. Zavisnost od kalcijuma jedna je od karakteristika koagulacije. Vitamin K omogućava karboksilaciju, uvođenje karboksilne -COOH grupe u protein, i time se izrazito povećava sposobnost vezivanja kalcijuma. U XIX veku toga još nismo bili svesni.

Usudićemo se reći da smo danas razmaženi i nezahvalni, jer smo zaboravili da je broj umrle dece u prvim danima života danas znatno manji nego u XIX veku. Kad se isključe uzroci poput genetskih bolesti nespojivih sa životom i infekcija, velik broj dece umirao je zbog krvarenja nejasnog uzroka. Udžbenici pedijatrije XIX veka pripisivali su takve smrti traumi prilikom porođaja. Bostonski lekar Charles Townsend prvi se usprotivio ideji fizičke traume i 1894. godine opisuje pedeset slučajeva smrti novorođenčadi uzrokovane krvarenjem. Uzrok krvarenja nije bila hemofilija (genetski manjak faktora koagulacije), jer nije postojala razlika u broju između ženske i muške dece, za razliku od hemofilije, koja više pogađa dečake. Uzrok nije bio trauma, već sklonost krvarenju, što je otkriveno tek tridesetak godina kasnije [3].

Otkriće vitamina A, C, D i E u prve tri decenije XX veka razbuktalo je interes za male molekule od kojih zavisi sam život, a unosimo ih hranom. Laboratorijskim životinjama uskraćivali su se pojedini nutrijenti i proučavalo se razvijaju li bolesti koje liče na ljudske. Danski biohemičar Henrik Dam bavio se sterolima i 1929. godine otkrio da pilići koji nisu hranjeni holesterolom razvijaju krvarenja [4]. Simptomi su ličili na skorbut, nedostatak vitamina C, i Damova grupa pokušala je pronaći uzrok. To nije bio skorbut. Kad su isključili sve do tada poznate nutrijente i vitamine, Henriku Damu nije preostalo drugo, već da u publikaciji u časopisu Nature objavi kako se radi o novoj bolesti nedostatka nepoznatog nutritivnog faktora [5]. Dam je započeo klasičan put istraživanja koja hrana sadrži najviše tog nepoznatog faktora. Bile su to svinjska jetra i semenke konoplje. Ni ne znajući, izolovao je iz jetre K2 i K1, a iz biljke K1. Odlučio je iz svinjske jetre napraviti dva ekstrakta. Prvi je bio u dietil-etru koji inače rastvara materije rastvorljive u uljima, i baš je taj ekstrakt sprečavao krvarenje kod pilića [6]. Henrik Dam nazvao je novi vitamin K, prema nemačkoj reči Koagulation. Američki biohemičar Everett Halbrook u svom je doktoratu 1935. godine prvi put opisao lucerku (Medicago sativa) kao izvor faktora koji sprečava krvarenje, a Almquist i Stokstad uspeli su ga izolovati dietil-etrom iz pokvarenih riba, u kojima je nastao bakterijskim metabolizmom [7]. Godine 1939. grupa naučnika St. Louis University School of Medicine izolovala je vitamin K1 iz lucerke i vitamin K2 iz pokvarenog mesa ribe i fecesa životinja [8, 9]. Fascinantno je kojom se brzinom odigrala priča o vitaminu K. Tim naučnika predvođen Edwardom Doisyom 1939. i 1940. godine odredio je tačnu strukturu vitamina K1 i K2 [10, 11].

Gotovo je simbolično da su 1943. godine Henrik Dam i Edward Doisy dobili Nobelovu nagradu za otkriće vitamina K u mučnoj godini krvarenja čovečanstva.

Istorijat vitamina K povezana je sa otkrićem njegovog antagonista, a igra sudbine povezala je dve biljke iz porodice Fabaceae (leptira). Iz lucerke izolovan je vitamin K1, a iz njegovog rođaka, žutog kokoca (Melilotus officinalis) izolovan je njegov antagonist dikumarol. Kako je sve počelo? Dvadesetih godina XX veka krupna stoka na severu SAD-a i juga Kanade počela je uginuti zbog misterioznog krvarenja. Bio je to velik finansijski udarac za brojne porodice tokom velike krize dvadesetih godina. Dvojica veterinara prvi su shvatili povezanost buđavog sena sa krvarenjem krava. Takvo je seno sadržavalo velike količine žutog kokoca, Melilotus officinalis, a napadala ih je buđ Penicillium. Danas znamo da buđ pretvara bezopasna kumarinska jedinjenja žutog kokoca u opasan antikoagulans dikumarol, ali sve što su tada veterinari mogli preporučiti je izbegavanje buđavog sena. Kriza je pogodovala korišćenju buđavog sena, jer farmeri nisu imali dovoljno novca da kupe drugo. Ostao je zapamćen farmer iz Wisconsina Ed Carlson koji je, očajan i ljutit, vozio više od 320 kilometara kroz mećavu, da donese dvojici naučnika mrtvu kravu i kantu nezgrušane krvi. Dvojica naučnika bili su Karl Link i Wilhelm Schoeffel [12]. Motivisan činom očaja i kantom kravlje krvi, Linkov tim započeo je šestogodišnje istraživanje koje je 1941. godine konačno urodilo plodom. Izolovan je dikumarol, simbolički u isto vreme kada je otkrivena struktura vitamina K1 i K2. Otkriće dikumarola ostalo bi zanimljivo toksikolozima i veterinarima, ali 1945. godine Linku je sinula ideja da bi se dikumarol ili neki njegov derivat mogli koristiti kao rodenticid, otrov za pacove i miševe. Kada bi ga glodari pojeli, uginuli bi od unutrašnjeg krvarenja. Sintetizovano je oko 150 jedinjenja sličnih dikumarolu, a jedinjenje 42 bio je vrlo snažan antikoagulans. Budući da ih je finansirala fondacija Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF), jedienjenje je dobilo naziv – varfarin. Godine 1948. postao je komercijalni rodenticid. Kako je otrov za pacove postao lek?

Godine 1951. mladi pripadnik američke vojske pokušao je samoubistvo progutavši veliku količinu rodenticida varfarina. Vojni lekari već su tada znali čemu služi vitamin K i mladom vojniku život su spasili vitaminom K kao antidotom. Sa jedne strane imali smo supstancu koja sprečava zgrušavanje krvi, varfarin, i koja bi se potencijalno mogla koristiti kod ljudi koji obolevaju od nekontrolisanih ugrušaka krvi (tromboze). Ali, niko nije htio koristiti takav potencijalni lek u strahu od krvarenja. Protivotrov vitamin K1 omogućio je korišćenje varfarina za sprečavanje nastanka ugrušaka, jer svaki put kad bi došlo do krvarenja mogao bi se koristiti vitamin K1. Iz varfarina nastao je lek nazvan Coumadin i u SAD-u je odobren 1954. godine. Slavni predsednik Dwight D. Eisenhower jedan je od prvih pacijenata lečenih varfarinom, nakon infarkta miokarda 1955. godine [13].

Pedesetih i šezdesetih godina vitamin K i varfarin postali su popularni lekovi, a varfarin je ostao jedan od najpropisivanijih lekova današnjice. Mehanizam delovanja i jednog i drugog nije bio poznat. Šta to radi vitamin K da je varfarin njegov antagonist? Prvi koji se približio mehanizmu delovanja bio je naučnik Hemker, koji je 1963. godine otkrio da je protrombin, faktor koagulacije, drugačiji kod pacijenata lečenih varfarinom [14]. Takav protrombin nije reagovao na kalcijum, kao što je reagovao normalan protrombin. Nazvan je PIVKA, što je akronim engleskog naziva Protein Induced by Vitamin K Antagonists; protein indukovan antagonistom vitamina K. Godine 1974. dve nezavisne grupe otkrile su razlog zašto PIVKA ne reaguje sa kalcijumom. Grupa koja se nalazi u protrombinu je karboksilovana glutaminska kiselina, skraćeno Gla. Vitamin K omogućava proces karboksilacije, a tek kada se u proteinu nalazi karboksilovana glutaminska kiselina, protrombin veže kalcijum i obavlja svoj fiziološki zadatak. Varfarin blokira karboksilaciju i nastaje nefunkcionalan protrombin. Ali, mehanizam delovanja varfarina je zbunjivao. Eksperimentalni podaci ukazivali su na to da varfarin ne blokira enzimski proces karboksilacije, a opet njegovo prisustvo smanjuje karboksilaciju proteina. Četiri godina kasnije, John W. Suttie i njegov tim razrešili su enigmu. Vitamin K ne zaustavlja direktno enzim koji obavlja karboksilaciju, već enzim vitamin K epoksid reduktazu, koja je potrebna za regeneraciju vitamina K koji se „troši“ u tom procesu [15]. Na taj način čini da vitamin K postaje nedostupan. Velike doze vitamina K kao antidota ponovo vraćaju ravnotežu.

Sedamdesetih godina otkriven je osteokalcin, protein koji zavisi od vitamina K, a nema nikakve veze s koagulacijom krvi, već učestvuje u izgradnji koštanog tkiva. Uprkos tome, do današnjeg dana vitamin K nosi svoj pečat naziva „Koagulation“, čak i kroz potpuno neopravdane strahove da sam direktno izaziva zgrušavanje krvi.  

Struktura i funkcija vitamina K 

Vitamin K omogućava proces koagulacije (zgrušavanja) krvi, sprečava nekontrolisane procese taloženja kalcijuma u bubregu i mokraćnom sistemu, krvnim sudovima i hrskavici, dok istovremeno omogućava stvaranje zdrave kosti. Budući da u svim tim procesima učestvuje kalcijum, vitamin K nazivamo majstorom kalcijuma. Svoje delovanje udružuje, osim sa kalcijumom, i sa drugim vitaminima, poput vitamina D. Vitamin K nije jedan molekul, već dve grupe, K1 iz biljnih izvora i K2 iz sireva, mesa i fermentisane hrane.

Struktura vitamina K

Vitamin K je grupa sličnih molekula kojoj je zajednička struktura 2-metil-1,4-naftokinon [16, 17]. Postoje dve grupe prirodnih vitamina K: K1 i K2. Slično vitaminu A i E, strukturu možemo podeliti na „glavu“ i „repić“. Glavu svih vitamina K čini 2-metil-1,4-naftokinon i ona je neophodna za biološku aktivnosti u enzimima koji zavise od vitamina K. Repić se razlikuje između vitamina K1 i K2 i daje lipofilan karakter, odnosno čini vitamin K rastvorljivim u ulju. Kod vitamina K1 repić je fitilni lanac koji ima samo jednu dvostruku vezu između ugljenikovih atoma i uvek sadrži 20 ugljenikovih atoma. Vitamin K1 naziva se filokinon. Repić vitamina K2 sadrži izoprenski lanac, koji sadrži više dvostrukih veza između ugljenikovih atoma. Grupe molekula vitamina K2 nazivaju se menakinoni. Izoprenska jedinica sastoji se od pet ugljenikovih atoma. Postoji više vitamina K2, koji se razlikuju u dužini repića. MK-4 sadrži 4 izoprenske molekule i građen je od 20 ugljenikovih atoma. Izoprenska grupa sadrži pet ugljenikovih atoma, pa je dužina 4 x 5 = 20. Otuda i naziv MK-4. MK-7 je duži lanac građen od sedam izoprenskih grupa, odnosno 7 x 5 = 35 ugljenikovih atoma.

Vitamin K3 sastoji se samo od glave 2-metil-1,4-naftokinona i naziva se menadion. On je neaktivan i telo mora na njega vezati „repić“. Vitamin K3 koristi se u veterini, ali ne i u proizvodima za ljudsku primenu. Vitamin K4 je redukovani oblik menadiona, menadiol, i njegovih estara difosfata, disulfata, diacetata i dibutirata. Vitamin K4 postoji kao lek kao difosfat, za ljude koji imaju problem sa apsorpcijom drugih oblika vitamina K.

Prirodne molekule često posmatramo sa egocentričnog aspekta, proučavajući koja je njihova uloga u ljudskom telu. Koja je funkcija vitamina K u organizmima koji ga stvaraju, poput biljaka ili bakterija? Sve lisnato zeleno povrće stvara vitamin K1, jer on učestvuje u procesu fotosinteze u fotosintetskom centru i kao prenosnik elektrona [18]. Bakterije su prve stvorile molekule vitamina K i biljke su davno nasledile bakterijske gene za njegovu sintezu [19]. K2 MK-4 može nastati u ljudskom telu iz vitamina K1 (vidi: Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje), a delom ga dobijamo u ishrani. Ostale molekule vitamina K2 dužeg lanca stvaraju bakterije, gde im služi u transportu elektrona u procesu dobijanja energije, a bakterije ga koriste kao antioksidans i ponekad za transport molekula kroz membranu [20]. Neke bakterije mlečno-kiselinskog vrenja stvaraju vitamin K2, što je razlog njegovog prisustva u zrelim sirevima.

Sa biohemijske tačke gledišta, molekuli vitamina K pripadaju grupi molekula koje su prenosnici elektrona, poput koenzima Q10 i vitamina E (tokoferola i tokotrienola). Funkcija vitamina K kod životinja je drugačija, ali je zanimljiv primer iskorišćavanja prirodnih resursa u hrani u kojoj se isti molekul u različitim grupama živih bića koristi za različite biohemijske reakcije. Izvor vitamina K su zeleno lisnato povrće, fermentisani proizvodi, kao i manjim delom hrana životinjskog porekla.

Neki su autori vrlo kritični prema razdvajanju pojmova vitamina K1 i K2 [21]. Vitamin K1 se naziva biljni vitamin K, a biljke su ga nasledile od cijanobakterija. Pogledamo li strukturu vitamina K1, možemo uočiti da je on samo zasićeni oblik vitamina MK-4, odnosno heksahidro-MK-4. Ne treba biti neophodno toliko pedantan, a razdvajanje na K1 i K2 je korisno zbog njihovih različitih svojstava.

Biohemijska uloga vitamina K kod ljudi

Istorijsko otkriće uloge vitamina K u procesu koagulacije (zgrušavanja) krvi može zamagliti daleko precizniju biohemijsku ulogu koja je ograničena samo na krv. Vitamin K ne učestvuje direktno u koagulaciji, jer bi evolucijski bilo vrlo opasno da vitamin K u krvi direktno započinje proces koagulacije. Prirodne oscilacije njegove vrednosti u krvi, zavisno od unosa hrane, nosile bi rizik od nekontrolisanih nastanaka ugrušaka. Vitamin K samo omogućava funkcionisanje proteina koji su zaduženi za kontrolu zgrušavanja krvi. Bez njega, oni ne obavljaju svoj zadatak i rizikujemo da iskrvarimo od inače bezopasnih rana. Odmaknimo se stoga od ograničavanja njegove uloge u koagulaciji krvi.

Vitamin K učestvuje u procesu karboksilacije proteina. U tačno određena mesta proteina uvodi se karboksilna grupa -COOH i takva hemijska modifikacija presudna je da bi ispunili zadatke koji su im namenjeni. Karboksilna -COOH grupa sastoji se od jednog ugljenikovog atoma, pa vitamin K, uz biotin, folnu kiselinu i vitamin B12, služi u prenosu C1 jedinice. Biotin, odnosno vitamin H, takođe prenosi karboksilnu grupu, ali ne na protein, već na male organske molekule (videti: Biotin). Vitamin K je specijalista prenosa karboksilne grupe na proteine.

Proces karboksilacije proteina je kružan i u njemu učestvuju dva enzima [22-24]. Ne može se svaki protein karboksilovati. Potrebna je sekvenca, odnosno domen sastavljen od 18 aminokiselina prema N-terminalnom delu proteina, koji omogućuje vezivanje enzima koji obavlja karboksilaciju. Bez te sekvence ne postoji mogućnost karboksilacije. Proces se odvija na membrani endoplazmatskog retikuluma na još nezrelom proteinu u nekoliko koraka. Budući da se karboksilacija odvija nakon nastanka proteina (translacije), ona pripada grupi reakcija koje nazivamo post-translacijske modifikacije.

  1. Vitamin K je neaktivan i prvi korak je njegova redukcija iz oblika kinona u hidrokinon, što obavlja VKORC1 enzim (vitamin K epoxide reductase complex subunit 1; vitamin K epoksid reduktaza kompleks podjedinica 1).
  2. Hidrokinon vitamina K se deprotonizuje i u tom procesu učestvuje drugi enzim, γ-glutamil-karboksilaza (GGCX).
  3. GGCX potom katalizuje oksidaciju hidrokinona vitamina K uz nastajanje epoksida/alkoksida. Alkoksidi su vrlo snažne baze i vrlo su reaktivni. Potrebna je snažna baza da odcepi proton s γ ugljenikovog atoma glutaminske kiseline. Proces se zato i zove γ karboksilacija i jedina aminokiselina u proteinima koja se karboksilizuje je ogranak glutaminske kiseline.
  4. Odvajanjem protona nastaje karbanion, koji je također vrlo reaktivan. On reaguje sa ugljen dioksidom koji je normalno prisutan u ćelijama. I taj proces katalizuje isti enzim, GGCX. Time konačno nastaje karboksilovani protein.
  5. Iz reakcije izlazi oksidovani oblik vitamina K, epoksid kinon. Prvo se redukuje epoksid uz izdvajanje kiseonika, a potom se ponovo redukuje vitamin K u hidrokinon. Oba koraka omogućuje VKORC1. U strukturi VKORC1 nalazi se aminokiselina cistein, koja redukuje vitamin K uz nastajanje oksidovanog, disulfidnog oblika VKORC1. Nije poznat proces redukcije oksidovanog VKORC1 i u njemu možda učestvuje glutation [25].

Nakon karboksilacije proteinima se odcepljuje N-terminalni deo i time postaju zreli funkcionalni enzimi koji se izlučuju Goldžijevim aparatom iz ćelije. Postoje i neki izuzeci, poput matriks GLA proteina iz krvnih sudova, kojima se ne odcepljuje ta sekvenca [26]. Neki proteini mogu se izlučiti i karboksilovani i nekarboksilovani, poput osteokalcina [27]. Neki su potpuno neaktivni ako nisu karboksilovani i ne mogu se niti izlučiti Goldžijevim aparatom, poput proteina Z, koji učestvuje u kontroli koagulacije krvi [28].

Oblici vitamina K razlikuju se u efikasnosti na enzimskom nivou. Vitamin K3, oblik bez repića u strukturi, potpuno je neaktivan. K2 MK-4, MK-5, MK-6 i MK-7 su nešto aktivniji od K1, a kod K2 dužih lanaca (MK-8 do MK-10) pada aktivnost [29-31]. Efikasnost pojedinih vitamera (oblika) vitamina K zavisi i od proteina koji se karboksiluje, a ne samo o delovanju na γ-glutamil-karboksilazu. MK-7 je daleko efikasniji u karboksilaciji osteokalcina, proteina koji učestvuje u regulaciji gustine kostiju, od K2 MK-4 i K1 [32].

Karboksilacija proteina omogućuje vezivanje kalcijuma. Zbog toga neki proteini koji prolaze proces karboksilacije učestvuju u prometu kalcijuma, bilo da podstiču ili sprečavaju njegovu ugradnju u tkiva. Deo proteina bude regulisan kalcijumom, kao što je slučaj proteina koji regulišu koagulaciju (zgrušavanje) krvi. Proteini koji sadrže γ-karboksi-glutamat nazivaju se Gla proteini. Glu je skraćenica za glutamat (glutaminsku kiselinu) koja nije karboksilovana. Karboksilacija reguliše njihovu funkciju, a deo tih proteina uopšte ne može obavljati svoju funkciju ako nisu karboksilovani.

Proteini zavisni od karboksilacije

Prisustvo dve karboksilne grupe u Gla omogućuje vezivanje kalcijuma, pa se deo proteina specijalizovao da upravlja procesima u kojima je uključen kalcijum ili ih kalcijum reguliše.

Transtiretrin je najbizarniji primer Gla proteina koji inače nije karboksilovan. Karboksilovani transtiretrin pojavljuje se isključivo kod pacijenata sa retkom Moyamoya bolešću. Kod Moyamoya bolesti dolazi do sužavanja malih arterija u mozgu koje postaju sklone krvarenju, nastanku ugrušaka i aneurizmi. Nastaju vrlo karakteristične kolaterale, koje radiološki liče na oblak dima, pa se zovu prema japanskoj reči za maglovito, mutno ili zadimljeno, moyamoya. Uzrok bolesti nije sa sigurnošću određen. Transtiretrin je protein koji krvlju prenosi hormone štitne žlezde kao i retinol, oblik vitamina A (pogledati vitamin A) i kod ljudi nije karboksilovan. Nije jasno koju ulogu karboksilacija transtiretrina igra u samoj bolesti, ali u budućnosti Gla-transtiretrin možda posluži kao jedan od biomarkera ove retke bolesti [33].

Prolinom bogati Gla proteini (PRGP ili PRRP engleski: proline-rich Gla proteins ili transmembrane Gla proteins) je mala grupa četiri proteina čija je funkcija slabo poznata. PRGP verovatno učestvuje u prenosu signala u ćeliji i time posrednoj kontroli ekspresije gena. PRGP-2 i PRPG-4 vežu se za YAP (Yes-associated protein, Yes povezani protein) koji učestvuje u kontroli ekspresije gena, te MAGI-1 i MAGI-3 proteine koji učestvuju u prenosu signala iz okoline ćelije u samu ćeliju [34-37]. Tek ćemo u budućnosti saznati njihovu ulogu.

Nefrokalcin je protein koji stvaraju bubrezi i jedan je od četiri proteina koji sprečavaju nastanak kamenca u mokraćnom sistemu [38, 39]. Drugi proteini iste funkcije su osteopontin, Tamm-Horsfallov protein te UPTN-1 (urinary prothrombin fragment 1, urinarni protrombinski fragment 1). Postoje četiri izoforme nefrokalcina, A koji sadrži tri Gla grupe, izoforme B i C dve, a izoforma D nijednu. Izoforma A sprečava stvaranje kristala poput kalcijum-oksalata, dok izoforme B i C čak pojačavaju taj proces, dok izoforma D verovatno niti podstiče niti koči njihov rast [40]. Stoga stepen karboksilacije direktno utiče na sposobnost proteina da koči nastanak kamenca i izoforma A može vezivati čak četiri jona kalcijuma. Budući da vitamin K, pogotovo K2, učestvuje u mineralizaciji kostiju, često se javlja strah kako vitamin K generalno povećava rizik od taloženja kalcijumovih jedinjenja. Nefrokalcin je prvi primer koji opovrgava takvo viđenje.

GRP (Gla-rich protein) otkriven je u hrskavici endemske ribe ušća jadranskih reka, jadranskoj jesetri (Acipenser naccarii) [41]. GRP omogućuje ili reguliše proces kalcifikacije u tkivima, a nalazimo ga u hrskavici, pa verovatno ima ulogu u njenom nastanku i funkciji. GRP normalno nalazimo u brojnim tkivima i deluje protivupalno smanjujući protivupalne citokine tumor nekrozirajućeg faktora α (TNF-α) i interleukin 1β (IL-1β). GRP je prisutan u brojnim bićima, od riba do sisara, ali je iz nekog razloga odsutan kod ptica. GRP je protein sa najviše Gla (karboksilovanih) grupa od svih Gla proteina, čak njih petnaest. Pripada grupi proteina zavisnih od karboksilacije vitaminom K koji reguliše odlaganje kalcijuma poput osteokalcina [42-44]. U budućnosti mogao bi postati biohemijski marker (biomarker) kalcifikacije krvnih sudova, kao i funkcije bubrega [45].

Teški lanac 2 inter-α-tripsin inhibitora (engleski: heavy chain 2 of inter-α-trypsin inhibitors). Inter-α-tripsin inhibitori su porodica proteina koji su inhibitori proteaza. Na taj način učestvuju u očuvanju mreže molekula oko ćelija (ekstracelularnog matriksa), i regulišu upalne procese. Najviše se vežu za hijaluronan, odnosno molekule hijaluronske kiseline. Kao i neki drugi proteini zavisni od vitamina K time deluju na zdravlje vezivnog tkiva [46].

Gas6 protein (engleski: Growth arrest specific 6) neobičan je protein, sličan proteinu S, koji inače učestvuje u hemostazi, odnosno kontroli zgrušavanja krvi. Gas6 ne deluje direktno na kaskadu procesa koagulacije krvi, već pomaže proces agregacije (spajanja) trombocita [47]. Inhibicija ovog proteina smanjuje rizik od tromboze kod miševa, ali ne povećava rizik od krvarenja, pa ćemo se možda u budućnosti susresti sa lekovima koji deluju na ovaj protein. Gas6 učestvuje u obnovi tkiva mišića i jetre nakon oštećenja, ali i podstiče fibrozu tkiva, kao i kod nekih tumora igra negativnu ulogu podsticanja njihovog rasta [48-50].

Periostin je protein čije ime govori gde ga nalazimo u većoj količini, a to je pokosnica, odnosno periost. Osim u pokosnici, periost se nalazi u brojnim vezivnim tkivima koja sadrže kolagen, poput tetiva, srčane kese i periodontalnog ligamenta, kao i u nezrelim osteoblastima, ćelijama koje izgrađuju kost. Na molekularnom nivou omogućava stvaranje vlakana kolagena zajedno sa BMP-1 (bone morphogenetic protein 1; koštani morfogenetski protein 1) i enzimom lizil-oksidazom. Periostin igra ulogu u formiranju tkiva kostiju [51]. Periostin ima velik potencijalni broj mesta karboksilacije, ali u tkivima nalazimo i periostin koji nije karboksilovan.

Periostinu sličan faktor (periostin-like-factor, PLF) nalazi se u tkivu kostiju, srca i glatkim mišićima krvnih sudova. U kostima povećava izgradnju tkiva i učestvuje u oporavku kostiju nakon frakture, dok u kardiovaskularnom sistemu služi za oporavak ćelija nakon opterećenja ili oštećenja [52, 53].

Verovatno najpoznatiji koštani protein zavisan od vitamina K i karboksilaciji je osteokalcin. Osteokalcin stvaraju osteoblasti, ćelije koje pomažu izgradnju tkiva kostiju, te odontoblasti, ćelije koje formiraju dentin u zubu [54]. Petnaest do dvadeset posto svih proteina u kostima čini osteokalcin [55]. Postoje tri Gla skupine u osteokalcinu. Glavna funkcija osteokalcina nije povećanje gustine kostiju, već učestvuje u procesu organizacije kristala apatita duž vlakana kolagena [56]. Proces usmeravanja kristala duž kolagena nužan je za elastičnost i čvrstoću kostiju i menja staru paradigmu da je kristalizacija fizikalno, a ne biološki kontrolisan proces. Osteokalcin se normalno nalazi u cirkulaciji krvotokom jer se oslobađa iz kosti tokom pregrađivanja tkiva kostiju [57, 58]. Zbog toga se koristi kao jedan od mogućih biomarkera osteoporoze i procesa njenog lečenja. Osteokalcin prolazi proces dekarboksilacije i nastaje nekarboksilovani ili hipokarboksilovani osteokalcin (engleski: uncarboxylated i undercarboxylated osteocalcin; ucOCN). Nedostatak vitamina K i lečenje antagonistom vitamina K varfarinom povećava ucUCN, a smanjuju ga povećani unos hranom ili suplementacija [59-61]. Osim što ucOCN može biti marker unosa vitamina K, ima li on neku drugu biološku funkciju? Grupa naučnika predvođena Gerardom Karsentyom najviše je doprinela ideji kako ucOCN utiče na stvaranje insulina, insulinsku rezistenciju, mišićnu masu i masno tkivo delujući preko GPRC6A receptora, te kako je njegova povećana vrednost povoljna za zdravlje [54, 62]. Ideja je delovala primamljivo i bila je uveliko utemeljena na studiji na genetski modifikovnim miševima kod kojih su izbačeni geni za osteokalcin. Druge grupe autora oštro se protive toj ideji. To bi značilo da smanjenje ucOCN-a unosom ili suplementacijom vitaminom K nije poželjno. Postoje nesuglasice između in vivo rezultata i rezultata kliničkih studija. Injekcije ucOCN-a u miševa povećavaju mišićnu masu i smanjuju masu masnog tkiva. U trogodišnjoj placebo kontrolisanoj studiji suplementacije vitaminom K došlo je do značajnog pada ucOCN-a bez ikakvog učinka na mišićnu masu ili masu masnog tkiva [63]. Druge grupe nisu potvrdile takve rezultate ni kod miševa [56, 64, 65]. Ideja da ucOCN upravlja vrlo osetljivim područjem fiziologije, a to je kontrola glukoze i uticaj na metabolizam, evolucijski je problematična. Nivo ucOCN-a prirodno varira zavisno od starosti i stanja organizma. Bio bi problematičan i unos vitamina K koji smanjuje ucOCN, što bi rezultiralo posledicama na metabolizam. Takav negativan učinak vitamina K nije potvrđen studijama kod ljudi. Po objavljenim studijama zasad se čini logičnijim da ucOCN verovatno nije hormon i da ga treba posmatrati kroz prizmu fiziologije kostiju [66].

Matrix Gla protein (MGP) povezuje zdravlje kardiovaskularnog sistema i vitamin K, pogotovo vitamin K2. Jürgen Keutel prvi je 1971. godine opisao retku naslednu bolest kod brata i sestre, Karla-Josefa i Hildegarde. Patili su od pulmonarne stenoze, kratkih distalnih falangi (vrhova prstiju), kalcifikacije hrskavice, kao i oštećenja krvnih sudova [67]. Bolest je dobila naziv Keutelov sindrom i uzrok joj je ostao nepoznat više od dvadeset godina. Godine 1997. stvoren je prvi miš bez MGP gena i miševi su uginuli u roku od nekoliko nedelja. Razvijala se masovna kalcifikacija krvnih sudova i posledično bi dolazilo do pucanja aorte [68]. Samo dve godine kasnije otkriven je uzrok Keutelovog sindroma  ̶  bila je to mutacija koja je onemogućavala normalnu funkciju MGP proteina [69]. Osteokalcin omogućuje najbolju orijentaciju kristala apatita duž vlakana kolagena u kostima, a MGP ima potpuno drugačiju funkciju. On blokira proces kalcifikacije u tkivima gde se taj proces ne sme događati, poput krvnih sudova i hrskavice [26]. Jedini je poznati proteinski faktor koji može ne samo blokirati kalcifikaciju, već učestvuje u procesu uklanjanja kalcijumovih kristala iz tkiva [70]. MGP deluje pomoću nekoliko mehanizama:

  1. snažno se veže za kalcijumove kristale hidroksiapatita i tako sprečava njihov rast
  2. inhibira (zaustavlja) BMP-2 (bone morphogenetic protein 2; koštani morfogenetski protein 2) koji inače podstiče proces kalcifikacije
  3. potiče makrofage da fagocitiraju kompleks MGP-hidroksiapatit i tako ga uklone iz krvnih sudova.

Da bi bio aktivan, MGP prolazi proces karboksilacije na pet mesta. Nakon karboksilacije dolazi do fosforilacije tri serina i tada se MGP izlučuje i obavlja svoju fiziološku funkciju [71]. Postoje razni oblici MGP-a, zavisno od stepena karboksilacije (broja Gla) i fosforilacije (broja fosforilovanih serina):

  1. nekarboksilovani MGP (engleski: uncarboxylated MGP; ucMGP)
  2. karboksilovani, ali nefosforilovani MGP (engleski: carboxylated but not phosphorylated MGP; dpcMGP)
  3. hipokarboksilovani i fosforilovani MGP (engleski: phosphorylated but uncarboxylated; pucMGP)
  4. nekarboksilovani, nefosforilovani MGP (engleski: fully inactive uncarboxylated, dephosphorylated MGP; dpucMGP).

Karboksilacija MGP-a uveliko zavisi od vitamina K2, što je na molekularnom nivou stvorilo idejnu osnovu o njegovoj mogućoj primeni u prevenciji bolesti kardiovaskularnog sistema, a dpucMGP je i potencijalni biomarker kalcifikacije krvnih sudova [72].  

Vitamin K je dobio naziv po koagulaciji krvi, jer omogućava karboksilaciju cele grupe proteina koji učestvuju u hemostazi. Faktori koji podstiču koagulaciju, a karboksiluju se vitaminom K, su faktor II (protrombin), VII, IX i X. Faktori koji kontrolišu i sprečavaju koagulaciju su proteini C, S i Z [24, 73]. Svi nastaju u jetri, a protein S nastaje i u ćeliama endotela krvnih sudova, megakariocitima i Leydigovim ćelijama. Koagulacija krvi odvija se kaskadom u kojoj jedan faktor enzimski aktivira drugi faktor, sve dok ne dođe do stvaranja fibrinskih vlakana stabilizovanih faktorom XIIIa, koji stvaraju ugrušak. Izuzetak su proteini S i Z, koji nemaju enzimsku aktivnost, već su kofaktori. Protein S veže se za protein C i nastali kompleks inaktivira faktore Va i VIIIa. On i samostalno koči delovanje faktora Xa, Va i IXa. Protein Z omogućuje proteinu ZPI (engleski: protein Z-related protease inhibitor; proteinu Z sličan preoteazni ihibitor) da inaktivira faktor Xa. Vrlo kompleksan sistem koagulacije evolucijski je nastao radi bolje kontrole, jer svaka nepoželjna koagulacija može biti opasna po život. Za detaljnije informacije pročitajte navedene reference ili najnovije udžbenike hematologije. Nas zanima razlog zavisnosti tih faktora od vitamina K. Karboksilacija omogućuje regulaciju kalcijumom i to je biološki razlog nastanka Gla grupa u koagulacijskim faktorima. Nedostatak vitamina K može ugroziti zdravlje brojnih organa, ali njegov nedostatak ili blokiranje lekom varfarinom u roku od nekoliko sati do nekoliko dana očitava se baš na koagulaciji krvi. Premda antikoagulacijski proteini C, Z i S zavise od vitamina K, snažniji efekt se manifestuje na prokoagulacijskim faktorima. Zato se lek varfarin koristi za smanjenje rizika od pojave nepoželjnih procesa koagulacije.

Pregnan X receptor (PXR) 

Kad smo prerasli ideju da vitamin K utiče samo na koagulaciju, već i na niz fizioloških procesa, od kostiju, krvnih sudova do mozga, najveće iznenađenje biologije vitamina K čekalo nas je početkom dvehiljaditih. Vitamin K, tačnije K2 MK-4, veže se i deluje preko pregnanskog X receptora, PXR (engleski: pregnane X receptor; NR1I2; nuclear steroid and xenobiotic receptor; SXR) u koncentraciji koja se verovatno može dostići u nekim tkivima [74-76]. PXR je transkripcijski faktor koji veže vrlo različite molekule, od sopstvenih steroida do stranih supstanci poput nekih lekova. Kada veže takve supstance, receptor odlazi u jezgro i započinje transkripciju (prepisivanje) gena za proteine koji mogu ubrzati njihovo uklanjanje iz organizma. To nije jedina funkcija PXR-a i on učestvuje i u fiziologiji izgradnje kostiju, metabolizma lipida, žučnih kiselina i vitamina D [77]. Delovanje MK-4 na PXR može objasniti zašto smo razvili enzimske sisteme koji sami stvaraju K2 MK-4 iz K1 vitamina (videti: Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje). Da je vitamin K1 dovoljan za sve fiziološke učinke ne bismo niti razvili proces stvaranja MK-4 u sopstvenom telu.

Delovanje K2 vitamina na PXR nosi u sebi nit kontraverze. Naime, neki agonisti (aktivatori) PXR, poput hiperforina iz biljke kantarion, mogu izazvati opasne interakcije sa lekovima. Aktivacija PXR podstiče stvaranje citohroma CYP, koji ubrzaju metabolizam brojnih lekova i time utiču na njihovu delotvornost [78]. Već dugo vremena lek MK-4 koristi se u Japanu u visokoj dozi od 45 mg na dan, bez primećenih interakcija. In vitro i vitamin K1, a ne samo K2, može povećati ekspresiju citohroma CYP3A4 koji metabolizuje niz lekova, ali u realnom životu interakcije takvog tipa se ne događaju [79]. Deluje li zaista vitamin K2 na PXR? Kod transgeničnog miša koji sadrži ljudski PXR MK-4 se zaista ponaša kao PXR agonist [80]. Moguće je da vitamin K2 ne povećava rizik od interakcije sa lekovima jer se ponaša kao drugi endogeni (vlastiti) agonisti, poput derivata holesterola, koji se neprestano stvaraju u telu i koji ne izazivaju interakcije poput kantariona.

Moguće je da je uticaj vitamina K na tkivo kostiju kombinacija klasičnog mehanizma karboksilacijom proteina i delovanjem preko PXR-a.

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

Vitamin K apsorbujemo sa  mastima i uljima. Najbolje se apsorbuje K2 MK-7 oblik vitamina K, koji se nalazi u nekim suplementima i fermentiranoj soji. Ovaj oblik najduže i kruži po krvotoku, dok ostale brzo uklanjamo iz tela. U telu sami stvaramo oblik vitamina K K2 MK-4. Za razliku od vitamina A i D, vitamin K ne skladištimo u telu i moramo ga redovno unositi hranom.

Apsorpcija vitamina K pomalo liči na apsorpciju vitamina E [17, 81]. Njegov je transport zavisan od energije i može se zasititi povećanjem doze, odnosno saturabilan je. Žuč i enzimi lipaze učestvuju u procesu varenja masti i nastanka mešanih micela u kojima se nalaze i molekuli vitamina K. Stanja i lekovi koji smanjuju aktivnost žuči ili enzima lipaza mogu smanjiti njegovu bioraspoloživost. U apsorpciju su verovatno uključeni NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like 1), SR-BI (scavenger receptor class B type I), CD36 i ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1), koji omogućavaju apsorpciju drugih vitamina rastvorljivih u ulju, kao i karotenoida, i učestvuju u nastanku hilomikrona, kojima apsorbujemo masnoće [82-84]. Nisu svi vitamini K jednako bioraspoloživi. Vitamin K2 MK-7 je desetak puta bolje bioraspoloživ od vitamina K1. I MK-4, MK-9 i MK-10 su bolje bioraspoloživi, ali su manje bioraspoloživi od MK-7 [85, 86]. Dužina „repića“ igra veliku ulogu. Kod pacova MK1 do MK3 koji imaju kraći repić se gotovo uopće ne apsorbuju, baš kao ni MK-12-MK-14, što je u skladu sa primećenim razlikama i kod ljudi [29]. Prisustvo masnoće u hrani povećava bioraspoloživost vitamina K, ali vitamin K1 se relativno loše apsorbuje iz hrane, verovatno zbog činjenice da je vezan za ćelijske membrane u biljnoj hrani. Pročišćeni vitamin K1 u dozi od 1 mg u suplementu je 24,3 puta bolje bioraspoloživ od iste doze K1 u spanaću, a 7,5 puta ako je kao masnoća dodan maslac spanaću [87]. U drugoj studiji 0,5 mg K1 u suplementu bio je 5,8 puta bolje bioraspoloživ od K1 u spanaću, ali u brokoliju i zelenoj salati masnoće nisu povećavale bioraspoloživost [88]. Sličan efekt masnoće nalazimo i kod vitamina E (videti: Vitamin E). Dodajte masnoću poput maslinovog ulja u zeleno lisnato povrće, da biste povećali apsorpciju vitamina K1.

Masno i mišićno tkivo metabolizuje hilomikrone oslobađajući masne kiseline i nastaju poslednji hilomikroni koji ulaze u jetru. Gotovo sav apsorbovani vitamin K1 nalazi se u poslednjim hilomikronima. MK-4 nalazimo i u HDL česticama [89]. Vitamin K1 skuplja se u jetri, a u ćelije ulazi putem LRP1 receptora (engleski: low density lipoprotein receptor-related protein 1; protein sličan receptoru za lipoprotein niske gustoće, tip 1) i verovatno delom preko LDL receptora (receptor za lipoprotein niske gustoće). Vitamin K1 i K2 MK-4 imaju vrlo kratko poluvreme života od samo nekoliko sati, za razliku od vitamina K2 MK-7, koji ima neobično dugo poluvreme života od tri dana [31, 85, 87]. Ne postoji mogućnost skladištenja vitamina K u organizmu, za razliku od drugih vitamina rastvorljivih u ulju, pa zavisimo od njihovog svakodnevnog unosa. Dužina lanca (repića) igra ključnu ulogu u poluvremenu života, kao i kod apsorpcije, gde molekuli kraćih lanaca (MK-4) imaju najkraće poluvreme života, MK-10 vrlo dugog lanca ima duže, a MK-7 srednje dužine lanca najduže. Zbog toga se K2 grupa, pogotovo MK-7, sakuplja više u tkivima izvan jetre, dok se K1 više sakuplja u jetri. Ipak, pogrešno je nazivati vitamin K1 vitaminom jetre, a vitamin K2 i K2 MK-7 vitaminom drugih tkiva, jer se i vitamin K2 nalazi u jetri i obavlja funkciju koenzima [89, 90]. U post mortem analizama vitamin K1 nalazio se u višoj koncentraciji u jetri, pankreasu i srcu, dok se K2 MK-4 nalazio u jednakoj količini kao i K1 u pankreasu, bilo ga je više u bubregu i mozgu, a manje u jetri. K2 MK-6 do MK-9 molekule nalazile su se u jetri, a samo tragovi u srcu i pankreasu [91].

Vitamin K2 MK-4 stvaramo sami iz vitamina K1, filokinona. Taj proces odvija se u nekoliko koraka:

  1. odcepljivanje bočnog lanca (repića) i nastanak vitamina K3 (menadiona)
  2. verovatna redukcija menadiona u hidrokinon, menadiol (vitamin K4)
  3. vezivanje geranil-geranil-pirofosfata na menadiol tokom kojeg nastaje K2 MK-4 [21].

U biosintetskom putu MK4 iz K1 postoji još puno nepoznanica. Sa sigurnošću znamo da enzim UBIAD1 (engleski: UbiA prenyltransferase containing 1) omogućava korak 3, a to je prenos geranil-geranil-pirofosfata na menadion [92, 93]. UBIAD1 ima i druge funkcije. Kod nekih vrsta riba omogućava stvaranje koenzima Q10 izvan mitohondrija u citoplazmi, a kod ljudi smanjuje sadržaj holesterola unutar ćelija [94]. U vrlo retkoj naslednoj bolesti, Schnyderovoj distrofiji rožnjače, dolazi do patološkog nakupljanja holesterola u rožnjači, zbog nedostatka aktivnosti UBIAD1 gena [95, 96]. Sudeći prema modelima kod životinja, odcepljivanje bočnog lanca verovatno se događa u ćelijama creva, a ne u mikrobiomu [97, 98]. Nije poznato koji enzim učestvuje u redukciji menadiona.

Biosintetski put K2 MK-4 i prisustvo UBIAD1 enzima kod gotovo svih životinja govori nam da K2 grupa, ili barem MK-4, obavlja zadatke koje K1 vitamin ne može. Jedna od njegovih mogućih specifičnih funkcija je delovanje (aktivacija) pregnan X receptora (PXR).

Metabolizam i izlučivanje vitamina K liči na metabolizam vitamina E (videti vitamin E). Prvi korak je ω hidroksilacija, odnosno oksidacija bočnog lanca CYP4F2 enzimom, pa skraćivanje lanca za po dva ugljenikova atoma u mitohondrijama [17, 21, 99]. Nastaju karboksilne kiseline sa pet ili sedam ugljenikovih atoma u bočnom lancu, kao i glukuronidi, koji se izlučuju mokraćom.

Ponovimo, vitamin K se ne skladišti u organizmu i zavisimo od njegovog svakodnevnog unosa hranom.

Dnevne potrebe i izvori vitamina K

Vitamin K1 nalazi se u zelenom lisnatom povrću poput spanaća, blitve i raštana (kelja), a slabije ga apsorbujemo. Dodatak masnoće u hranu može povećati njegovu apsorpciju, a ulja poput sojinog i uljane repice bogata su vitaminom K. Vitamin K2 MK-4 nalazimo u sirevima i kobasicama. Najbolje se apsorbuje poseban oblik K2 MK-7, koji nalazimo samo u japanskom jelu natto i u suplementima. Dnevno nam je potrebno oko 1 µg/kg, pa osoba teška 80 kilograma treba unositi oko 80 µg dnevno. Vitamin K nije opasan, ne povećava rizik od nastanka krvnih ugrušaka i sme se koristiti i u višim dozama.

Dnevne potrebe vitamina K

Američki Food and Nutrition Board nije mogao sa sigurnošću definisati preporučene dnevne količine (RDA), već postoji preporuka adekvatnog unosa [100].

Uzrast

Muškarci

Žene

Trudnice

Dojilje

0-6 meseci

2 µg

2 µg

 

 

7-12 meseci

2,5 µg

2,5 µg

 

 

1-3 godine

30 µg

30 µg

 

 

4-8 godina

55 µg

55 µg

 

 

9-13 godina

60 µg

60 µg

 

 

14-18 godina

75 µg

75 µg

75 µg

75 µg

19+ godina

120 µg

90 µg

90 µg

90 µg

EFSA (European Food Safety Authority) definisao je 1 µg/kg kao adekvatni dnevni unos. Trudnice i dojilje ne trebaju veće količine vitamina K.

Neki autori smatraju da vitamin K2 mora dobiti svoj zaseban adekvatni unos ili preporučen dnevni unos zbog drugačijih farmakokinetskih svojstava i molekularnih i bioloških svojstava [101]. Svoje mišljenje temelje na devet kriterijuma određivanja preporučenog dnevnog unosa [102]. Neki od kriterijuma su zadovoljeni, poput analitičkih tehnika, izvora u hrani i kohortnih studija, ali neki kriterijumi realno nisu dobro zadovoljeni, poput jasne zavisnosti aktivnosti od doze (engleski: dose response), kao i metaanaliza. Mogućnost stvaranja K2 MK-4 u telu iz K1 dovodi u pitanje esencijalnost barem ovog oblika vitamina K2.

Hrana bogata vitaminom K1 (filokinonom)

Zeleno lisnato povrće dobar je izvor vitamina K1, jer on učestvuje u procesu fotosinteze. Sadržaj može varirati zavisno od metode određivanja, sorte, vremenu i mestu rasta, pa brojke ne treba doživeti kao apsolutne. Peršun, blitva, raštan, spanać i listovi rotkve najbolji su izvori vitamina K1 [81, 103]. Dobar izvor su i lisnati delovi samoniklog jestivog bilja poput maslačka (Taraxacum sp.), medveđeg luka (Allium ursinum), koprive (Urtica sp.) i sedmolista (Aegopodium podagraria). Biljna ulja soje (180 µg K1/100 g), uljane repice (130 µg K1/100 g) i masline (55 µg K1/100 g) mogu obogatiti ishranu ovim vitaminom. Kuvanje i mikrotalasno zračenje ne smanjuju njegov sadržaj. U prosečnoj evropskoj ishrani vitamin K1 je najzastupljeniji vitamin i čini 75-90 posto ukupnog vitamina K, a razlog leži u relativno niskom unosu menakinona, vitamina K2.

Tablica biljne hrane bogate vitaminom K1 prema Food Data Central.

Namirnica

Sadržaj µg/100 g

Namirnica

Sadržaj µg/100 g

List peršuna

1640

Kopriva list

499

Blitva

866

Bela loboda

494

Maslačak list

778

Kovrdžavi kelj

418

Raštan

621

Bosiljak

415

Spanać

566

Radič

255

Kres salata

542

Salata endivija

231

List rotkve

517

Mladi luk sa zelenim listovima

207

Hrana bogata vitaminom K2 (menakinonom)

Za razliku od vitamina K1, vitamin K2 nalazi se u manjem broju namirnica. K2 MK-4 nastaje u nama i životinjama iz K1 vitamina (vidi: Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje) i delom ga unosimo mesnim namirnicama, jajima i mlečnim proizvodima. Veći molekuli MK-5 do MK-11 nastaju isključivo u mikroorganizmima, pa ih nalazimo u fermentiranim proizvodima, sirevima i procesiranom mesu poput kobasica. Sadržaj pojedinih K2 MK zavisi od vrste bakterije koja obavlja fermentaciju.

Svinjsko meso sadrži 3,7-12,8 µg/100 g MK-4; 0,4-13,9 µg/100 g MK- 9; 0,6-43,6 µg/100 g MK-10 i 34,0-109,0 µg/100g MK-11. Sadrži neznatne količine MK-5 do MK-8 i filokinona, vitamina K1 [104]. Svinjske kobasice sadrže 21,3-27,5 µg/100 g MK-4; 289,0-492,0 µg/100 g MK-10; 14,9-20,4 µg/100 g MK-10 i 13,3-20,4 µg/100g MK-11. U kobasicama delovanjem bakterija najviše raste sadržaj MK-10. Svinjsko meso i kobasice sadrže vrlo malo MK-5-MK-9.

Zreli sirevi značajan su izvor menakinona, vitamina K2 u ishrani, ali njihov sadržaj zavisi od fermentacijskih mikroorganizama. Na primer, ementaler sadrži najviše MK-10 zbog bakterije Propionibacterium freudenreichii. U jednom velikom istraživanju evropskih sireva mediteranski su sadržavali manje nivoe vitamina K2 od sireva severnijih zemalja. Sadržaj može varirati zavisno od zrelosti. U tablici je prikazan sadržaj MK-4, MK-7, MK-8, MK-9, MK-10 i ukupnog menakinona, vitamina K2 [105].

 

Sadržaj u µg/100 g

Sir

MK-4

MK-7

MK-8

MK-9

MK-10

Ukupni K2

Gauda 4 nedelje

14,5

1,48

7,2

23,2

0

47,3

Gauda 26 nedelja

20,8

1,62

9,28

40,3

0

72,9

Milner 4 nedelje

7,76

0,96

5,8

28,4

0

43,6

Milner 26 nedelja

10,2

1,06

6,28

26,8

0

45,1

Maasdam

11,5

1,45

8,48

26,6

0

49,0

Jersey

6,0

3,84

15,4

50,6

0

78,9

Brie

12,5

0

0

0

0

12,5

Camembert

7,95

3,24

15,1

39,5

0

68,1

Roquefort

13,1

1,16

5,09

17,6

0

38,1

Münster

10,2

8,37

41,2

19,4

0

80,1

Cheddar

5,12

1,88

3,64

12,5

0

23,5

Feta

0,1

1,18

2,33

7,69

0

11,7

Mozzarella

5,31

0,16

0

7,5

0

6,22

Parmezan

0

0,1

0,15

0

0

0,3

Gorgonzola

11,1

3,07

0,24

0,25

0,51

1,53

Ementaler

8,95

0

0

0

32,2

43,3

Gruyère

5,15

0

0

0

0

6,53

Raclette

4,77

1,13

4,77

20,9

0

32,3

Gamalost

1,03

0.97

5,12

44,0

2,2

54,2

Norvegia

5,1

1,33

5,25

29,5

0

41,5

Iz navedenih podataka možemo izvući dve korisne informacije. Prva: nisu svi sirevi izvor razumnih količina vitamina K2 i neki, poput često konzumiranih fete i parmezana, nisu bogati tim vitaminom. Druga: sadržaj vitamina K2 MK-7, najzanimljivijeg člana K2 grupe, nizak je u sirevima. Gde se onda nalazi vitamin K2 MK-7? U proseku najviše ga ima u nattou, fermentisanom proizvodu soje u kojem bakterija Bacillus subtilis natto miyagino stvara najviše MK-7. Sadržaj može varirati [106]:

  • natto 939±753 µg/100 g
  • Hikawari natto 827±194 µg/100 g
  • natto crne soje 796±93 µg/100 g.

Druge grupe objavile su slične rezultate: 1098,5 µg/100 g; 775 µg/100 g i natto je za sada jedina namirnica koja u kliničkim studijama zaista deluje i na karboksilaciju osteokalcina [105, 107]. Ali, natto se vrlo retko konzumira u evropskoj i američkoj populaciji.

Mikrobiom ljudi stvara vitamin K, pa se više od 2 mg njega nalazi u crevima. Kao i u slučaju vitamina B12, vitamin K se često navodi kao tipičan primer vitamina koji produkuje crevna flora (videti vitamin B12), pa se i tako olako izvodi zaključak kako je ona njegov pouzdan izvor. To nije baš tako  jednostavno. Flora uglavnom stvara K2 dugih lanaca, od MK-7 do MK-11. Vrlo čest rod Bacteroides sadrži MK-10 and MK-11, Enterobacteriaceae MK-8, Veillonella MK-7 i Eubacterium MK-6 [108, 109]. Vitamin K2 bakterije ne izlučuju, već se nalazi u sastavu membrane. Bioraspoloživost K2 iz flore je niska i procene su da flora može zadovoljiti samo oko 10 posto potreba. Stoga ne treba računati na floru kao dovoljan izvor vitamina K [21, 110]. Neke studije pokušale su dokazati da je vitamin K iz crevne flore bioraspoloživ, ali takve studije su vrlo daleko od realnog dokaza te tvrdnje. U njima se koristio pročišćeni K vitamin dobijen fermentacijom bakterija i davan sondom u tanko crevo. To ne može biti realan farmakološki model. Bakterije dominantno žive u debelom crevu, a vitamin K crevnih bakterija nije pročišćen, već u membranama [111].

Koja je najveća doza vitamina K1 ili K2? Mnogi se plaše vitamina K zbog činjenice da omogućava funkciju proteina koagulacije krvi. Čak i visoke doze vitamina K1 ili K2 ne deluju na koagulacijske parametre [112-115]. Lek menatetrenone, K2 MK-4, u dozi od čak 45 mg na dan, ne povećava rizik od tromboze [116]. Višak vitamina K lako se uklanja i izlučuje iz tela i ne pokazuje tendenciju akumulacije u organizmu (pogledati: Apsorpcija,  distribucija, metabolizam i izlučivanje). Zbog toga ne postoji preporuka koja bi ograničila dnevni unos vitamina K.

Manjak vitamina K i njegova klinička primena

Ko može imati manjak vitamina K? Tek rođena deca imaju vrlo malo vitamina K, zbog čega ga dobijaju po porođaju kako bismo smanjili rizik od opasnih krvarenja. Njegov manjak mogu razviti osobe koje jedu malo zelenog lisnatog povrća, pacijenti sa hroničnim bolestima bubrega, kao i osobe sa skraćenim crevima ili upalnim bolestima creva i cističnom fibrozom. Vitamin K učestvuje u stvaranju zdravog tkiva kosti. Dugotrajna terapija nekim antibioticima, kao i lekovima koji smanjuju apsorpciju masti može izazvati njegov nedostatak. Nijedan oblik vitamina K ne sme se koristiti sa lekom varfarinom, koji smanjuje zgrušavanje krvi. Pitajte za savet lekara i farmaceuta.

Biohemijsko određivanje nedostatka vitamina K

Delotvornost lečenja varfarinom, antagonistom vitamina K, prati se analizama koagulacije. To često navodi na pogrešno razmišljanje da se nedostatak vitamina K može lako pratiti određivanjem protrombinskog vremena (PV) ili aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV). Poremećaji koagulacije javljaju se tek kod ozbiljnog nedostatka vitamina K i ovim tehnikama nedostaje specifičnost i osetljivost. Drugi biomarkeri mogu biti osetljiviji i specifičniji [117, 118].

Hipokarboksilovani proteini zavisni od vitamina K (engleski: undercarboxylated vitamin K dependent proteins) osetljiv su biomarker. PIVKA-II (proteins induced in vitamin K absence or antagonism-factor II; proteini indukovani nedostatkom vitamina K ili njegovim antagonistima) je naziv za hipokarboksilovani protrombin. Visok PIVKA-II upućuje na nedostatak vitamina K, ali nije spretan marker za praćenje u populaciji normalnog unosa vitamina K. Dobar je marker kod bubrežnih bolesnika, jer bolesti bubrega ne utiču na njegov nivo. Hipokarboksilovani osteokalcin (ucOC) odlično reflektuje status vitamina K i izvan tkiva jetre, pa je bolji marker za studije u širokoj populaciji od PIVKA-II. Referentne vrednosti zavise od analitičke tehnike i populacije, pa svaka laboratorija treba jasno interpretirati rezultate. Mereno Abbot Architect PIVKA-II, u kineskoj populaciji referentna vrednost je 13.62-40.38 mAU/mL, u evropskoj 17.4–50.9 mAU/mL, a japanskoj 8.58–40.24 mAU/mL [119, 120]. Defosforilovani hipokarboksilovani matriks GLA protein (dpucMGP) krvnih sudova treći je biomarker unosa vitamina K.

Urinarni metaboliti vitamina K ili karboksiliranih proteina su mogući biomarker unosa vitamina K. Menadion nastaje tokom metabolizma vitamina K1 u K2 MK-4 i delom se izlučuje mokraćom. γ-karboksi-glutaminska kiselina nastaje razgradnjom karboksilovanih proteina i izlučuje se mokraćom. Ovi su biomarkeri manje klinički potvrđeni od hipokarboksilovanih proteina, a potrebno je skupljanje urina tokom 24 sata, pa su i manje spretni za rutinsku ili masovnu primenu. Metaboliti vitamina K1 i K2 su aglikoni s 5 i 7 ugljenikovih atoma i mogu se meriti u urinu jer reflektuju njegov sadržaj u krvi.

Koncentracija vitamina K1 u krvi često je korišćen biomarker u populacijskim studijama. Nažalost, merenje ovog markera ima slabosti. Njegova koncentracija varira i najviša je oko 8 do 10 sati nakon obroka koji ga sadrži. Problem je i analitička tehnika, jer je njegova koncentracija nekoliko hiljada puta manja od vitamina E. Koncentracija manja od 0,15 µg/l upućuje na manjak vitamina K. Nedostatak ove tehnike je izostanak merenja vitamina K2. Merenje raznih oblika vitamina K2, od MK-4 do MK-11, ređe se koristi, jer su spretniji drugi biomarkeri.

Ko je u riziku od nedostatka vitamina K?

U najvećem riziku od nedostatka vitamina K su novorođenčad, zbog čega se poduzima preventivno davanje vitamina K (vidi dalje VKDB). Osim dece, sve osobe s problemom apsorpcije zbog upalnih bolesti creva, sindroma skraćenih creva, celijakije, cistične fibroze i hroničnih bolesti žuči i pankreasa mogu imati isti rizik [17, 100, 121-124]. Sugeriše se praćenje biomarkera njegovog nedostatka ili suplementacija, koja ionako nije rizik po zdravlje pacijenta. Izostanak zelenog povrća u ishrani može dovesti i do ozbiljnog manjka vitamina K. Problemi koagulacije javljaju se 2-3 nedelje nakon što u ishrani bude manje od 10 µg filokinona na dan [125]. Hronični bubrežni bolesnici, i pogotovo pacijenti na hemodijalizi i peritonealnoj dijalizi grupa su sa znatno povećanim rizikom od manjka vitamina K [126, 127]. Hronično korišćenje antibiotika povećava rizik od nedostatka vitamina K [128, 129]. Najveći je rizik primene cefalosporina sa N-metil-tiotetrazolom u strukturi bočnog lanca [130]. To su cefamandol, cefbuperazon, cefmetazol, cefminoks, cefotetan, cefmenoksim, cefoperazon i moksalaktam. Drugi cefalosporini također mogu uticati na vitamin K [131]. Mehanizam nije samo uzrokovan delovanjem na floru, jer se u animalnim modelima manjak se javlja i nezavisno od nje [132].

Klinička primena vitamina K

Prevencija krvarenja kod novorođenčadi izazvana nedostatkom vitamina K (engleski: VKDB, Vitamin K Deficiency Bleeding) najmasovnija je planetarna suplementacija vitaminom K. Charles Townsend prvi je opisao VKDB 1894. godine kao hemoragijsku bolest kod novorođenčadi, ali sve do otkrića vitamina K uzrok je bio nepoznat [3]. Ahilova peta vitamina K je prenos kroz posteljicu (placentu) i gotovo sva deca rađaju se sa manjkom vitamina K. U 10 do 50 posto tek rođene djece povećan je marker PIVKA-II, do četvrtog ili petog dana života taj broj raste do 70 posto [133, 134]. VKDB može biti:

  • rani, koji se događa u prva 24 sata nakon porođaja
  • klasičan, 1-7 dana nakon porođaja
  • kasni, jedna nedelja do šest meseci nakon porođaja.

Bez suplementacije VKDB može imati visoku učestalost od 0,25 posto do 1,7 posto, ali učestalost može varirati zavisno od države, pa siromašne azijske države imaju veću stopu od evropskih zemalja. Korištenje varfarina, antiepileptika i nekih lekova protiv tuberkuloze može povećati rizik od VKDB-a. Mogu se javiti krvarenja bilo gde, od pupčane vrpce, penisa tokom obrezivanja, sistema za varenje i nosa, a najopasnije je intrakranijalno krvarenje (u lobanji). American Academy of Pediatrics preporučuje jednokratnu injekciju 0,5-1 mg vitamina K1 intramuskularno (u mišić), zbog bolje delotvornosti u prevenciji kasnog VKDB-a u odnosu na oralnu suplementaciju [135]. ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition) preporučuje 1 mg vitamina K1 intramuskularno po rođenju ili oralnu primenu [134]. Injekcije vitamina K već u tridesetak minuta koriguju karboksilaciju i time funkciju koagulacijskih faktora [133]. Postoje dve mogućnosti oralne terapije:

  • 3×2 mg oralno po rođenju; nakon 4-6 dana i nakon 4-6 nedelja ili
  • 2 mg vitamina K oralno po rođenju i potom 1 mg nedeljno svakih nedelju dana prva tri meseca života.

Glavni problem oralne primene je saradnja roditelja i pažnja tokom davanja. U slučaju bljuckanja ili povraćanja nakon davanja dozu treba ponoviti, a zna se dogoditi da roditelji zaborave na redovno davanje. Proliv i nedovoljna funkcija žuči mogu znatno smanjiti apsorpciju vitamina K1. Među nekim roditeljima postoji strah od injekcije vitamina K1 zbog same činjenice da se on nalazi u injekciji, premda je to najjednostavniji način koji ne zavisi od apsorpcije u sistemu za varenje.

Japansko pedijatrijsko društvo preporučuje injekciju K2 MK-4 u dozi od 0,3 do 1 mg [136].

Vitamin K1 u injekcijskom obliku je antidot u slučaju krvarenja ili preterano povišenog PV INR-a izazvanog terapijom varfarinom (engleski: warfarin reversal). Koristi se intravenska ili subkutana doza od 5 do 20 mg vitamina K1, a učinak se pojavljuje nakon nekoliko sati. Vitamin K1 je samo jedna od intervencija u slučaju krvarenja izazvanog varfarinskom terapijom [137, 138].

Pre nego što osmotrimo druge kliničke studije i potencijal korišćenja raznih oblika vitamina K u prevenciji ili lečenju bolesti, podsetimo se ključnih podataka:

  1. prosečno najviše unosimo vitamin K1 iz zelenog lisnatog povrća, ali je njegova bioraspoloživost niska
  2. K2 MK-4 unosimo u obrađenim mesnim namirnicama, a sirom unosimo i MK dužih lanaca, MK-8 do MK-11
  3. najbolja je bioraspoloživost MK-7, a njega unose u većoj količini samo ljudi koji konzumiraju fermentisani sojin proizvod natto
  4. vitamin K1 i MK-4 u roku od nekoliko sati uklanjamo iz krvotoka, dok MK-7 cirkuliše nekoliko dana nakon njegove konzumacije/suplementacije
  5. vitamin K1 sami pretvaramo u vitamin K2 MK-4
  6. vitamin K1 i K2 grupu nalazimo u jetri, a u nekim tkivima izvan jetre K2 grupa verovatno je bitna za biološki učinak
  7. vitamini K1 i K2 ne učestvuju samo u stvaranju proteina koji kontrolišu koagulaciju (zgrušavanje) krvi, već i u fiziologiji kostiju i kardiovaskularnog sistema
  8. vitamini K učesvtuju u procesu sprečavanja kalcifikacije krvnih sudova, a u kostima omogućavaju pravilno stvaranje kristala duž vlakna kolagena.

Kao kod svakog vitamina, treba odvojiti kliničke studije u kojima se unos vitamina K hranom ili nivoa vitamina K u krvi povezuje sa gustinom kostiju, rizikom od fraktura ili rizikom od bolesti kardiovaskularnog sistema, od studija koje su intervencijske kada određenom dozom vitamina K pokušamo sprečiti ili lečiti određenu bolest. Trebamo biti oprezni u interpretaciji ishoda kliničkih studija. Na primer, vitamin K smanjuje hipokarboksilovani osteokalcin, koji je povišen kod osteoporoze. Pitanje je reflektuje li se to smanjenje na povećanje gustoće kostiju i smanjenje rizika od loma?

Uticaj vitamina K na zdravlje kostiju

Metaanalize uticaja vitamina K na gustinu kostiju i rizik od loma kostiju komplikuju različiti oblici vitamina K; K1, K2 MK-4 i K2 MK-7. Njihova se farmakološka svojstva razlikuju, ali autori metaanaliza ih često grupišu zajedno ili grupišu K2.

U pet opservacijskih studija 80 982 učesnika i 1114 slučajeva loma kostiju povećani unos vitamina K1 hranom može smanjiti rizik od loma kostiju [139]. Treba biti i oprezan u interpretaciji, jer zeleno lisnato povrće nije samo izvor vitamina K1, pa drugi nutrijenti mogu odigrati sinergijsku ulogu. U tri studije, dve prospektivne i jedne randomizovane intervencijske studije sa 1658 učesnika, konzumacija nattoa bogatog K2 MK-7 povećava gustinu vrata femura [140]. Povećani unos nattoa obrnuto je povezan sa rizikom od loma kostiju [141].

Sa druge strane, postavlja se pitanje koliko je vitamin K presudan faktor u gustini kostiju? Dugotrajno lečenje antagonistom vitamina K varfarinom ne povećava rizik od loma kostiju, uz blago smanjenje gustoće kostiju koje se ne reflektuje povećanjem rizika od loma [142].

Šta je sa intervencijskim studijama? K2 MK-4 u Japanu se koristi kao lek u visokoj dozi od 45 mg na dan (3 x 15 mg). Metaanaliza osamnaest kliničkih studija MK-4 sa 8882 učesnika nije sa sigurnošću mogla utvrditi smanjenje rizika od loma kostiju, dok je MK-4 povećavao gustinu lumbalnog dela kičme [116].

Najveća randomizovana i placebo kontrolisana studija vitamina K1 je ECKO, sa ukupno 440 učesnica sa osteopenijom, koje su svakodnevno oralno uzimale 5 mg vitamina K1 ili placebo kroz četiri godine. Sve su učesnice imale dobar status vitamina D. Vitamin K1 nije smanjivao gubitak koštane mase tokom vremena studije, ali broj lomova kostiju u grupi koja je koristila vitamin K1 bio je devet, a u placebo grupi 20. Broj ukupnih slučajeva tumora bio je manji u grupi koja je koristila vitamin K1 (3) u odnosu na placebo (12) [143]. Veće studije trebaju potvrditi ove zanimljive rezultate, ali postavlja se i pitanje koliko je to povoljnije rešenje u odnosu na standardni način lečenja [144].

U trogodišnjoj randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sa 142 učenice u postmenopauzalnom razdoblju života, sve su dobijale vitamin D (38 μg na dan) i kalcijum (800 mg na dan). Deo žena koristio je 375 μg K2 MK-7. Premda je znatno pala vrednost hipokarboksilovanog osteokalcina u odnosu na placebo, MK-7 nije delovao na gustinu kostiju. U jednogodišnjoj placebo kontrolisanoj studiji ista doza vitamina K2 MK-7 sprečavala je propadanje trabekularne strukture tibije [145]. Kod  zdravih postmenopauzalnih žena 180 µg vitamina K2 MK-7 tokom tri godine znatno se smanjivao gubitak koštane mase u odnosu na placebo grupu [146]. U jednogodišnjoj randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sa 334 učesnice menopauzalnog doba 360 µg vitamina K2 MK-7 nije smanjivalo gubitak koštane mase u odnosu na placebo [147].

Sam vitamin K ma kojeg oblika na gustoću kostiju verovatno bolje deluje u kombinaciji sa kalcijumom ili vitaminom D [148, 149].

Studije se zaista razlikuju u rezultatima, premda se čini da vitamin K bilo kojeg oblika skromnije deluje na očuvanje koštane mase. Nedostaju nam velike studije u kojima bi se posmatrao možda najvažniji ishod, a to je smanjenje rizika od fraktura. Hipokarboksilovani osteokalcin odličan je marker suplementacije vitaminom K1 ili K2, ali nije dobar biomarker na osnovi kojeg bismo procenjivali smanjenje rizika od frakture ili smanjenja gustine kostiju, barem ne u kontekstu korišćenja vitamina K. K2 MK-4 ima manju bioraspoloživost i kratko poluvreme života, zbog čega se lek mora koristiti tri puta na dan, što umanjuje saradnju pacijenta. K2 MK-7 bi bio potencijalno bolja zamena MK-4 zbog njegove bolje bioraspoloživosti, dugog poluvremena života i mogućnosti postizanja stabilne koncentracije u krvi. Kolika bi doza bila dovoljna? Dodatne studije tek trebaju potvrditi takvu mogućnost.

Uticaj vitamina K na kardiovaskularni sistem

Ideja o korišćenju vitamina K u zaštiti krvnih sudova od procesa kalcifikacije utemeljena je na matriks GLA proteinu (MGP) zavisnom od vitamina K i procesu kalcifikacije u ranoj dobi kod Keutelovog sindroma, gde je taj protein disfunkcionalan (videti: Struktura i funkcija vitamina K). Velika prospektivna Rotterdamska studija započela je 1990. i trajala je do 1. januara 2000.  Praćeno je 4807 učesika koji prethodno nisu bolovali od infarkta miokarda. Vrednost studije je analiza unosa i filokinona (K1) i menakinona (K2) u ishrani. Zbunjujući faktori (confounding factors) kao starost, telesna težina, pušački status, dijabetes i drugi faktori u hrani uključeni su u analizu. Osobe sa većim unosom K2, ali ne i K1, imali su manji rizik od razvoja koronarne bolesti srca, kalcifikacije aorte i smrti svih uzroka [150]. Povećani unos menakinona smanjivao je rizik od kalcifikacije koronarnih krvnih sudova kod menopauzalnih žena u Holandiji. Studija nije mogla razlikovati efekte kratkolančanog MK-4 od dugolančanih MK-7 do MK-10, pa su autori pozvali na randomizovane kliničke studije koje bi potvrdile eventualan pozitivan učinak [151]. U velikoj opservacijskoj studiji analizirani su podaci iz dvaju studija, (EPIC)-CVD case-cohort study, CARDIOGRAMplusC4D, kao i baze bodataka UK Biobank. Analizirano je ukupno 103 097 osoba sa koronarnom bolesti srca. Niža vrednost neaktivnog dpucMGP povezana je sa manjim rizikom od koronarne bolesti srca, ali ne i nivo filokinona, vitamina K1. Budući da nivo dpucMGP zavisi i od K1 i K2, autori zaključuju kako je moguće da K2 utiče na smanjenje rizika od koronarne bolesti srca [152].

Šta su pokazale intervencijske studije? U trogodišnjoj studiji 388 zdravih starijih muškaraca i žena randomizovano je u dve grupe. Jedna je dobijala samo multivitamin, a druga multivitamin sa 0,5 mg filokinona, vitamina K1. U grupi koja je koristila K1 i bila adherentna, odnosno poštovala je predloženu terapiju, bila je manja progresija kalcifikacije koronarnih sudova. Nije postojala korelacija sa ukupnim MGP proteinom, ali autori nisu pratili dpucMGP kao biomarker [153].

Pacijenti na hemodijalizi mogu razviti nedostatak vitamina K. Kod 53 hemodijalizovanih pacijenata praćeni su markeri defosforilovanog, hipokarboksilovanog MGP, dpucMGP; hipokarboksilovanog osteokalcina ucOCN i PIVK-II. Pacijenti su randomizovani u tri grupe koje su dobijale oralnu terapiju 45, 135 ili 360 μg K2 MK-7 na dan kroz šest nedelja. Kod svih je došlo do pada biomarkera nedostatka vitamina K, a intenzitet pada zavisio je od doze. Kod pacijenata koji su koristili dozu od 135 μg dpucMGP pao je 77 posto, dok je kod doze od 360 μg pad iznosio 93 posto. To je bio i dokaz da K2 MK-7 u relativno maloj dozi može znatno smanjiti markere nedostatka vitamina K [154]. U randomizovnoj placebo kontrolisanoj studiji na 90 pacijenata kojima je transplantovan bubreg, 5 mg menadiol fosfata, redukovnog oblika vitamina K3, nije uticalo na kalcifikaciju krvnih sudova [155]. Pomalo iznenađuje odabir autora da koristi menadiol, a ne na primer K2 MK-7 ili K1. To su napravili u K4Kidneys, koristeći dozu od 200 µg K2 MK-7 godinu dana kod pacijenata sa hroničnim zastojem bubrega. Navedena doza nije smanjivala krutost arterija i kalcifikaciju aorte. Nema podataka za kalcifikaciju koronarnih sudova [156]. U sličnoj studiji 200 µg K2 MK-7 hemodijalizovanih pacijenata smanjio je upucMGP, ali nije delovao na stepen kalcifikacije aorte [157]. Ograničenje ovih studija je fokus na pacijente sa hroničnim zastojem bubrega ili pacijente na hemodijalizi, pa ne možemo te rezultate prevesti na drugu populaciju. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa II i kardiovaskularnim bolestima, šestomesečna placebo kontrolisana studija nije pokazala učinak dnevne doze od 360 µg K2 MK-7 na smanjenje kalcifikacije femoralne arterije [158]. Slična studija potvrdila je opažene ishode kod istog tipa pacijenata [159]. Kod pacijenata sa kalcifikacijom zaliska aorte 720 µg K2 MK-7 i 25 µg vitamina D kroz dve godine nije smanjivalo progresiju kalcifikacije, smrti svih uzroka i kardiovaskularnih događaja u odnosu na placebo [160].

Postavlja se pitanje koja je korist biomarkera kalcifikacije?Na primer, statini ubrzavaju kalcifikaciju koronarnih sudova, a redukuju rizik od kardiovaskularnih događaja [161]. Nisu sve kalcifikacije iste i neke vode u stabilizaciju plakova [162]. Ideju ovog biomarkera u ispitivanju vitamina K treba iz temelja preispitati.

Rezultati studija vitamina K u zdravlju kardiovaskularnog sistema pomalo podsećaju na ispitivanja kod osteopenije i osteoporoze. Suplementacija vitamina K je delotvorna u smanjenju biomarkera dpucMGP, ali takav rezultat treba interpretirati više kao marker statusa vitamina K. Nedostaju nam dugotrajne studije sa velikim brojem učesnika u kojima se neće samo pratiti markeri i kalcifikacija, već i ishodi poput smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti, infarkti miokarda ili moždani udari. Ostaje otvoreno pitanje hoće li u studijama biti odabrana velika, opšta populacija, ili pacijenti sa već nastalim bolestima poput koronarne bolesti srca. 

Interakcije sa lekovima i kontraindikacije

Nijedan oblik vitamina K ne sme se koristiti sa lekom varfarinom, koji smanjuje zgrušavanje krvi, ili sa njemu sličnim lekovima. Dugotrajna terapija nekim antibioticima, kao i lekovima koji smanjuju apsorpciju masti može izazvati njegov nedostatak. Pitajte za savet lekara i farmaceuta.

Nijedan oblik vitamina K ne koristi se u slučaju antikoagulatne terapije antagonistima vitamina K poput varfarina. To se ne odnosi na druge klase antikoagulanasa, što je bitno za zapamtiti, jer nije retkost da se događaju zabune i nepotrebni strahovi.

Lekovi koji smanjuju apsorpciju masti i drugih vitamina rastvorljivih u uljima mogu smanjiti i nivo vitamina K. To su danas retko korišćeni holestiramin i holestipol, te orlistat. Čini se da orlistat tek neznatno smanjuje nivo vitamina K [163-165].

Dugotrajno, a ne kratkotrajno lečenje antibioticima, pogotovo cefalosporinima, može smanjiti biološko delovanje vitamina K (videti: Ko je u riziku od nedostatka vitamina K?).

Statini ne ometaju apsorpciju vitamina K, ali smanjuju biosintezu geranil-geranil-pirofosfata koji učestvuje u konverziji K1 u MK-4 u telu [166, 167]. Ima li to neke biološke posledice? Čini se da ne reaguju svi organski sistemi jednako. Na primer, statini ne smanjuju karboksilaciju MGP krvnih sudova, ali smanjuju karboksilaciju osteokalcina [168]. Studije su dale različite odgovore. Metaanaliza sugeriše povoljan efekat na gustinu kostiju [169]. Neki efekti statina su povoljni, poput delovanja na osteoblaste [170]. U velikoj austrijskoj studiji visoka doza statina povećavala je rizik od dijagnoze osteoporoze, dok niže nisu [171]. Vitamin K učestvuje u kontroli kalcifikacije krvnih sudova. Statini mogu ubrzati kalcifikaciju krvnih sudova, ali smanjuju rizik od kardiovaskularnih događaja, verovatno zbog stabilizacije plakova [161]. Suplementacija vitamina K kod statina treba biti individualna. 

Reference:

 

  1. Becker, R. C., et al., Historical Perspectives in Hemostasis, Coagulation, and Fibrinolysis: A Foundation for Understanding Thrombotic Disorders and Developing Effective Treatment, in Fibrinolytic and Antithrombotic Therapy: Theory, Practice, and Management. 2006, Oxford University Press. p. 0.
  2. Owen, C. A., Jr., Historical account of tests of hemostasis. Am J Clin Pathol, 1990. 93(4 Suppl 1): p. S3-8.
  3. McNinch, A., Vitamin K deficiency bleeding: early history and recent trends in the United Kingdom. Early Hum Dev, 2010. 86 Suppl 1: p. 63-5.
  4. Ferland, G., The discovery of vitamin K and its clinical applications. Ann Nutr Metab, 2012. 61(3): p. 213-8.
  5. Dam, H., Hæmorrhages in Chicks Reared on Artificial Diets: a New Deficiency Disease. Nature, 1934. 133(3372): p. 909-910.
  6. Dam, H., The antihaemorrhagic vitamin of the chick. Biochem J, 1935. 29(6): p. 1273-85.
  7. Almquist, H. J. and E. L. R. Stokstad, Hemorrhagic chick disease of dietary origin. Journal of Biological Chemistry, 1935. 111(1): p. 105-113.
  8. Binkley, S. B., et al., The isolation of vitamin K1. Journal of Biological Chemistry, 1939. 130(1): p. 219-234.
  9. McKee, R. W., et al., The isolation of vitamin K2. Journal of Biological Chemistry, 1939. 131(1): p. 327-344.
  10. MacCorquodale, D. W., et al., On the constitution of vitamin K1. Journal of the American Chemical Society, 1939. 61(7): p. 1928-1929.
  11. Binkley, S. B., et al., The constitution of vitamin K2. Journal of Biological Chemistry, 1940. 133(3): p. 721-729.
  12. Wardrop, D. and D. Keeling, The story of the discovery of heparin and warfarin. British Journal of Haematology, 2008. 141(6): p. 757-763.
  13. Lim, G. B., Warfarin: from rat poison to clinical use. Nature Reviews Cardiology, 2017.
  14. Vermeer, C., The vitamin K-dependent carboxylation reaction. Mol Cell Biochem, 1984. 61(1): p. 17-35.
  15. Whitlon, D. S., J. A. Sadowski, and J. W. Suttie, Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition. Biochemistry, 1978. 17(8): p. 1371-7.
  16. Suttie, J.W., Vitamin K and human nutrition. J Am Diet Assoc, 1992. 92(5): p. 585-90.
  17. Handbook of vitamins. 2007, Boca Raton: CRC Press : Taylor & Francis.
  18. Basset, G. J., et al., Phylloquinone (Vitamin K1): Occurrence, Biosynthesis and Functions. Mini Rev Med Chem, 2017. 17(12): p. 1028-1038.
  19. Gross, J., et al., A plant locus essential for phylloquinone (vitamin K1) biosynthesis originated from a fusion of four eubacterial genes. J Biol Chem, 2006. 281(25): p. 17189-17196.
  20. Walther, B., et al., Menaquinones, bacteria, and the food supply: the relevance of dairy and fermented food products to vitamin K requirements. Adv Nutr, 2013. 4(4): p. 463-73.
  21. Shearer, M. J. and P. Newman, Recent trends in the metabolism and cell biology of vitamin K with special reference to vitamin K cycling and MK-4 biosynthesis. Journal of Lipid Research, 2014. 55(3): p. 345-362.
  22. Berkner, K. L. and K. W. Runge, Vitamin K-Dependent Protein Activation: Normal Gamma-Glutamyl Carboxylation and Disruption in Disease. International Journal of Molecular Sciences, 2022. 23(10): p. 5759.
  23. Tie, J.-K. and D. W. Stafford, Structural and functional insights into enzymes of the vitamin K cycle. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2016. 14(2): p. 236-247.
  24. Hao, Z., et al., Vitamin K-dependent carboxylation of coagulation factors: insights from a cell-based functional study. Haematologica, 2020. 105(8): p. 2164-2173.
  25. Shen, G., et al., The catalytic mechanism of vitamin K epoxide reduction in a cellular environment. Journal of Biological Chemistry, 2021. 296: p. 100145.
  26. Schurgers, L. J., E. C. Cranenburg, and C. Vermeer, Matrix Gla-protein: the calcification inhibitor in need of vitamin K. Thromb Haemost, 2008. 100(4): p. 593-603.
  27. Moser, S. C. and B. C. J. van der Eerden, Osteocalcin-A Versatile Bone-Derived Hormone. Front Endocrinol (Lausanne), 2018. 9: p. 794.
  28. Souri, M., et al., Unique secretion mode of human protein Z: its Gla domain is responsible for inefficient, vitamin K-dependent and warfarin-sensitive secretion. Blood, 2009. 113(16): p. 3857-64.
  29. Akiyama, Y., et al., Comparison of intestinal absorption of vitamin K2 (menaquinone) homologues and their effects on blood coagulation in rats with hypoprothrombinaemia. Biochem Pharmacol, 1995. 49(12): p. 1801-7.
  30. Buitenhuis, H. C., B. A. Soute, and C. Vermeer, Comparison of the vitamins K1, K2 and K3 as cofactors for the hepatic vitamin K-dependent carboxylase. Biochim Biophys Acta, 1990. 1034(2): p. 170-5.
  31. Schurgers, L. J., et al., Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood, 2007. 109(8): p. 3279-83.
  32. Sato, T., N. Inaba, and T. Yamashita, MK-7 and Its Effects on Bone Quality and Strength. Nutrients, 2020. 12(4).
  33. Dorschel, K. B. and J. E. Wanebo, Genetic and Proteomic Contributions to the Pathophysiology of Moyamoya Angiopathy and Related Vascular Diseases. Appl Clin Genet, 2021. 14: p. 145-171.
  34. Kulman, J. D., et al., Primary structure and tissue distribution of two novel proline-rich gamma-carboxyglutamic acid proteins. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. 94(17): p. 9058-62.
  35. Kulman, J. D., et al., Identification of two novel transmembrane gamma-carboxyglutamic acid proteins expressed broadly in fetal and adult tissues. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(4): p. 1370-5.
  36. Kulman, J. D., et al., Proline-rich Gla protein 2 is a cell-surface vitamin K-dependent protein that binds to the transcriptional coactivator Yes-associated protein. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104(21): p. 8767-72.
  37. Yazicioglu, M. N., et al., Cellular localization and characterization of cytosolic binding partners for Gla domain-containing proteins PRRG4 and PRRG2. J Biol Chem, 2013. 288(36): p. 25908-25914.
  38. Coe, F. L., et al., Role of nephrocalcin in inhibition of calcium oxalate crystallization and nephrolithiasis. Miner Electrolyte Metab, 1994. 20(6): p. 378-84.
  39. Wang, Z., et al., Recent advances on the mechanisms of kidney stone formation (Review). Int J Mol Med, 2021. 48(2): p. 149.
  40. Kurutz, J. W., M. Carvalho, and Y. Nakagawa, Nephrocalcin isoforms coat crystal surfaces and differentially affect calcium oxalate monohydrate crystal morphology, growth, and aggregation. Journal of Crystal Growth, 2003. 255(3): p. 392-402.
  41. Viegas, C. S., et al., Gla-rich protein (GRP), a new vitamin K-dependent protein identified from sturgeon cartilage and highly conserved in vertebrates. J Biol Chem, 2008. 283(52): p. 36655-64.
  42. Viegas, C. S. B., et al., Gla-rich protein function as an anti-inflammatory agent in monocytes/macrophages: Implications for calcification-related chronic inflammatory diseases. PLoS One, 2017. 12(5): p. e0177829.
  43. Viegas, C. S., et al., Gla-rich protein is a novel vitamin K-dependent protein present in serum that accumulates at sites of pathological calcifications. Am J Pathol, 2009. 175(6): p. 2288-98.
  44. Cancela, M. L., N. Conceição, and V. Laizé, Gla-rich protein, a new player in tissue calcification? Adv Nutr, 2012. 3(2): p. 174-81.
  45. Silva, A. P., et al., Gla-Rich Protein (GRP) as an Early and Novel Marker of Vascular Calcification and Kidney Dysfunction in Diabetic Patients with CKD: A Pilot Cross-Sectional Study. Journal of Clinical Medicine, 2020. 9(3): p. 635.
  46. Lord, M. S., et al., The Inter-α-Trypsin Inhibitor Family: Versatile Molecules in Biology and Pathology. J Histochem Cytochem, 2020. 68(12): p. 907-927.
  47. Law, L. A., et al., GAS6/TAM Pathway Signaling in Hemostasis and Thrombosis. Frontiers in Medicine, 2018. 5.
  48. Mervis, M. J., et al., The Effect of Gas6-Axl Double Knockout on Satellite Cell Proliferation and Skeletal Muscle Regeneration After Injury. The FASEB Journal, 2020. 34(S1): p. 1-1.
  49. Fourcot, A., et al., Gas6 deficiency prevents liver inflammation, steatohepatitis, and fibrosis in mice. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2011. 300(6): p. G1043-G1053.
  50. Ghafouri-Fard, S., et al., A review on the role of GAS6 and GAS6-AS1 in the carcinogenesis. Pathology - Research and Practice, 2021. 226: p. 153596.
  51. González-González, L. and J. Alonso, Periostin: A Matricellular Protein With Multiple Functions in Cancer Development and Progression. Front Oncol, 2018. 8: p. 225.
  52. Litvin, J., et al., Periostin and periostin-like factor in the human heart: possible therapeutic targets. Cardiovascular Pathology, 2006. 15(1): p. 24-32.
  53. Zhu, S., et al., Periostin-like-factor in osteogenesis. J Cell Physiol, 2009. 218(3): p. 584-92.
  54. Zoch, M. L., T. L. Clemens, and R. C. Riddle, New insights into the biology of osteocalcin. Bone, 2016. 82: p. 42-9.
  55. Diaz-Franco, M. C., R. Franco-Diaz de Leon, and J.R. Villafan-Bernal, Osteocalcin‑GPRC6A: An update of its clinical and biological multi‑organic interactions (Review). Mol Med Rep, 2019. 19(1): p. 15-22.
  56. Komori, T., Functions of Osteocalcin in Bone, Pancreas, Testis, and Muscle. Int J Mol Sci, 2020. 21(20).
  57. Kuo, T.-R. and C.-H. Chen, Bone biomarker for the clinical assessment of osteoporosis: recent developments and future perspectives. Biomarker Research, 2017. 5(1): p. 18.
  58. Di Medio, L. and M. L. Brandi, Advances in bone turnover markers, in Advances in Clinical Chemistry, G. S. Makowski, Editor. 2021, Elsevier. p. 101-140.
  59. Yamauchi, M., et al., Relationships between undercarboxylated osteocalcin and vitamin K intakes, bone turnover, and bone mineral density in healthy women. Clin Nutr, 2010. 29(6): p. 761-5.
  60. Nimptsch, K., et al., Serum undercarboxylated osteocalcin as biomarker of vitamin K intake and risk of prostate cancer: a nested case-control study in the Heidelberg cohort of the European prospective investigation into cancer and nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009. 18(1): p. 49-56.
  61. Binkley, N. C., et al., Vitamin K supplementation reduces serum concentrations of under-γ-carboxylated osteocalcin in healthy young and elderly adults. The American Journal of Clinical Nutrition, 2000. 72(6): p. 1523-1528.
  62. Lee, N. K., et al., Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell, 2007. 130(3): p. 456-69.
  63. Shea, M. K., et al., Reducing Undercarboxylated Osteocalcin With Vitamin K Supplementation Does Not Promote Lean Tissue Loss or Fat Gain Over 3 Years in Older Women and Men: A Randomized Controlled Trial. J Bone Miner Res, 2017. 32(2): p. 243-249.
  64. Moriishi, T., et al., Osteocalcin is necessary for the alignment of apatite crystallites, but not glucose metabolism, testosterone synthesis, or muscle mass. PLoS genetics, 2020. 16(5): p. e1008586.
  65. Diegel, C. R., et al., An osteocalcin-deficient mouse strain without endocrine abnormalities. PLoS genetics, 2020. 16(5): p. e1008361.
  66. Manolagas, S. C., Osteocalcin promotes bone mineralization but is not a hormone. PLoS Genet, 2020. 16(6): p. e1008714.
  67. Keutel, J., G. Jörgensen, and P. Gabriel, Ein neues autosomal-rezessiv vererbbares Syndrome. Multiple periphere Pulmonalstenosen, Brachytelephalangie, Innenohrschwerhörigkeit, Knorpelverknöcherungen bzw. -verkalkungen. Dtsch Med Wochenschr, 1971. 96(43): p. 1676-81 passim.
  68. Luo, G., et al., Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature, 1997. 386(6620): p. 78-81.
  69. Munroe, P. B., et al., Mutations in the gene encoding the human matrix Gla protein cause Keutel syndrome. Nat Genet, 1999. 21(1): p. 142-4.
  70. Roumeliotis, S., et al., Association of the Inactive Circulating Matrix Gla Protein with Vitamin K Intake, Calcification, Mortality, and Cardiovascular Disease: A Review. Int J Mol Sci, 2019. 20(3).
  71. Wen, L., et al., Vitamin K‑dependent proteins involved in bone and cardiovascular health (Review). Mol Med Rep, 2018. 18(1): p. 3-15.
  72. Jaminon, A. M. G., et al., Matrix Gla protein is an independent predictor of both intimal and medial vascular calcification in chronic kidney disease. Scientific Reports, 2020. 10(1): p. 6586.
  73. Versteeg, H. H., et al., New Fundamentals in Hemostasis. Physiological Reviews, 2013. 93(1): p. 327-358.
  74. Tabb, M. M., et al., Vitamin K2 regulation of bone homeostasis is mediated by the steroid and xenobiotic receptor SXR. J Biol Chem, 2003. 278(45): p. 43919-27.
  75. Igarashi, M., et al., Vitamin K Induces Osteoblast Differentiation through Pregnane X Receptor-Mediated Transcriptional Control of the Msx2 Gene. Molecular and Cellular Biology, 2007. 27(22): p. 7947-7954.
  76. Ichikawa, T., et al., Steroid and Xenobiotic Receptor SXR Mediates Vitamin K2-activated Transcription of Extracellular Matrix-related Genes and Collagen Accumulation in Osteoblastic Cells*, ♦. Journal of Biological Chemistry, 2006. 281(25): p. 16927-16934.
  77. Zhou, C., S. Verma, and B. Blumberg, The steroid and xenobiotic receptor (SXR), beyond xenobiotic metabolism. Nucl Recept Signal, 2009. 7: p. e001.
  78. Ma, X., J. R. Idle, and F.J. Gonzalez, The pregnane X receptor: from bench to bedside. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2008. 4(7): p. 895-908.
  79. Sultana, H., et al., Effect of Vitamin K-Mediated PXR Activation on Drug-Metabolizing Gene Expression in Human Intestinal Carcinoma LS180 Cell Line. Nutrients, 2021. 13(5).
  80. Sultana, H., et al., Effects of Vitamin K₂ on the Expression of Genes Involved in Bile Acid Synthesis and Glucose Homeostasis in Mice with Humanized PXR. Nutrients, 2018. 10(8).
  81. Mladěnka, P., et al., Vitamin K – sources, physiological role, kinetics, deficiency, detection, therapeutic use, and toxicity. Nutrition Reviews, 2021. 80(4): p. 677-698.
  82. Yamanashi, Y., et al., Transporters for the Intestinal Absorption of Cholesterol, Vitamin E, and Vitamin K. J Atheroscler Thromb, 2017. 24(4): p. 347-359.
  83. Sun, F., et al., Influence of PEGylation of Vitamin-K-Loaded Mixed Micelles on the Uptake by and Transport through Caco-2 Cells. Mol Pharm, 2018. 15(9): p. 3786-3795.
  84. Goncalves, A., et al., Intestinal scavenger receptors are involved in vitamin K1 absorption. J Biol Chem, 2014. 289(44): p. 30743-30752.
  85. Schurgers, L. J. and C. Vermeer, Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis, 2000. 30(6): p. 298-307.
  86. Sato, T., L. J. Schurgers, and K. Uenishi, Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7 bioavailability in healthy women. Nutr J, 2012. 11: p. 93.
  87. Gijsbers, B. L., K. S. Jie, and C. Vermeer, Effect of food composition on vitamin K absorption in human volunteers. Br J Nutr, 1996. 76(2): p. 223-9.
  88. Garber, A. K., et al., Comparison of phylloquinone bioavailability from food sources or a supplement in human subjects. J Nutr, 1999. 129(6): p. 1201-3.
  89. Schurgers, L. J. and C. Vermeer, Differential lipoprotein transport pathways of K-vitamins in healthy subjects. Biochim Biophys Acta, 2002. 1570(1): p. 27-32.
  90. Stafford, D. W., The vitamin K cycle. J Thromb Haemost, 2005. 3(8): p. 1873-8.
  91. Thijssen, H. H. and M. J. Drittij-Reijnders, Vitamin K status in human tissues: tissue-specific accumulation of phylloquinone and menaquinone-4. Br J Nutr, 1996. 75(1): p. 121-7.
  92. Nakagawa, K., et al., Identification of UBIAD1 as a novel human menaquinone-4 biosynthetic enzyme. Nature, 2010. 468(7320): p. 117-21.
  93. Hirota, Y., et al., Functional characterization of the vitamin K2 biosynthetic enzyme UBIAD1. PLoS One, 2015. 10(4): p. e0125737.
  94. Liu, S., et al., Role of UBIAD1 in Intracellular Cholesterol Metabolism and Vascular Cell Calcification. PLoS One, 2016. 11(2): p. e0149639.
  95. Orr, A., et al., Mutations in the UBIAD1 gene, encoding a potential prenyltransferase, are causal for Schnyder crystalline corneal dystrophy. PLoS One, 2007. 2(8): p. e685.
  96. Xie, J. and L. Li, Functional study of SCCD pathogenic gene UBIAD1 (Review). Mol Med Rep, 2021. 24(4).
  97. Ronden, J. E., et al., Intestinal flora is not an intermediate in the phylloquinone-menaquinone-4 conversion in the rat. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 1998. 1379(1): p. 69-75.
  98. Davidson, R. T., et al., Conversion of dietary phylloquinone to tissue menaquinone-4 in rats is not dependent on gut bacteria. J Nutr, 1998. 128(2): p. 220-3.
  99. Shearer, M. J. and P. Newman, Metabolism and cell biology of vitamin K. Thrombosis and haemostasis, 2008. 100(10): p. 530-547.
  100. Institute of Medicine, P.o.M.I.o.M.F. and B. Nutrition, DRI, dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc : a report of the Panel on Micronutrients ... [et al.], Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. 2001, Washington, D.C.: National Academy Press.
  101. Akbulut, A. C., et al., Vitamin K2 Needs an RDI Separate from Vitamin K1. Nutrients, 2020. 12(6).
  102. Lupton, J. R., et al., Exploring the benefits and challenges of establishing a DRI-like process for bioactives. Eur J Nutr, 2014. 53 Suppl 1(Suppl 1): p. 1-9.
  103. Booth, S. L., Vitamin K: food composition and dietary intakes. Food Nutr Res, 2012. 56.
  104. Fu, X., et al., Measurement of Multiple Vitamin K Forms in Processed and Fresh-Cut Pork Products in the U.S. Food Supply. J Agric Food Chem, 2016. 64(22): p. 4531-5.
  105. Vermeer, C., et al., Menaquinone Content of Cheese. Nutrients, 2018. 10(4).
  106. Kamao, M., et al., Vitamin K content of foods and dietary vitamin K intake in Japanese young women. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2007. 53(6): p. 464-70.
  107. Tsukamoto, Y., et al., Intake of fermented soybean (natto) increases circulating vitamin K2 (menaquinone-7) and gamma-carboxylated osteocalcin concentration in normal individuals. J Bone Miner Metab, 2000. 18(4): p. 216-22.
  108. Fernandez, F. and M. D. Collins, Vitamin K composition of anaerobic gut bacteria. FEMS Microbiology Letters, 1987. 41(2): p. 175-180.
  109. Conly, J. and K. Stein, Quantitative and qualitative measurements of K vitamins in human intestinal contents. American Journal of Gastroenterology (Springer Nature), 1992. 87(3).
  110. Lippi, G. and M. Franchini, Vitamin K in neonates: facts and myths. Blood Transfus, 2011. 9(1): p. 4-9.
  111. Conly, J. M., et al., The contribution of vitamin K2 (menaquinones) produced by the intestinal microflora to human nutritional requirements for vitamin K. Am J Gastroenterol, 1994. 89(6): p. 915-23.
  112. Theuwissen, E., et al., Low-dose menaquinone-7 supplementation improved extra-hepatic vitamin K status, but had no effect on thrombin generation in healthy subjects. Br J Nutr, 2012. 108(9): p. 1652-7.
  113. Marles, R. J., A. L. Roe, and H.A. Oketch-Rabah, US Pharmacopeial Convention safety evaluation of menaquinone-7, a form of vitamin K. Nutr Rev, 2017. 75(7): p. 553-578.
  114. Ren, R., et al., Vitamin K2 (Menaquinone-7) supplementation does not affect vitamin K-dependent coagulation factors activity in healthy individuals. Medicine (Baltimore), 2021. 100(23): p. e26221.
  115. Tan, J., R. Ren, and D. Xu, Vitamin K2 Supplementation Does Not Affect Vitamin K-Dependent Coagulation Factors Activity in Healthy Subjects: A Pilot Study. Current Developments in Nutrition, 2020. 4(Supplement_2): p. 1843-1843.
  116. Su, S., et al., The efficacy and safety of menatetrenone in the management of osteoporosis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoporos Int, 2019. 30(6): p. 1175-1186.
  117. Card, D. J., R. Gorska, and D. J. Harrington, Laboratory assessment of vitamin K status. J Clin Pathol, 2020. 73(2): p. 70-75.
  118. Shea, M. K. and S. L. Booth, Concepts and Controversies in Evaluating Vitamin K Status in Population-Based Studies. Nutrients, 2016. 8(1).
  119. Ko, D. H., et al., Analytical and Clinical Performance Evaluation of the Abbott Architect PIVKA Assay. Ann Clin Lab Sci, 2018. 48(1): p. 75-80.
  120. Yan, C., et al., Serum ARCHITECT PIVKA-II reference interval in healthy Chinese adults: Sub-analysis from a prospective multicenter study. Clin Biochem, 2018. 54: p. 32-36.
  121. Jagannath, V. A., et al., Vitamin K supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 8(8): p. Cd008482.
  122. Heber, D., et al., Endocrine and nutritional management of the post-bariatric surgery patient: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95(11): p. 4823-43.
  123. Kuwabara, A., et al., High prevalence of vitamin K and D deficiency and decreased BMD in inflammatory bowel disease. Osteoporos Int, 2009. 20(6): p. 935-42.
  124. O'Brien, S. J. and E. Omer, Chronic Pancreatitis and Nutrition Therapy. Nutrition in Clinical Practice, 2019. 34(S1): p. S13-S26.
  125. EFSA Panel on Dietetic Products, N., et al., Dietary reference values for vitamin K. EFSA Journal, 2017. 15(5): p. e04780.
  126. McCabe, K. M., M. A. Adams, and R.M. Holden, Vitamin K status in chronic kidney disease. Nutrients, 2013. 5(11): p. 4390-8.
  127. Cozzolino, M., et al., Vitamin K in Chronic Kidney Disease. Nutrients, 2019. 11(1).
  128. Aziz, F. and P. Patil, Role of prophylactic vitamin K in preventing antibiotic induced hypoprothrombinemia. Indian J Pediatr, 2015. 82(4): p. 363-7.
  129. Yvonne, M. S. and M. C. John, Antibiotic-Associated Hypoprothrombinemia: A Review of Prospective Studies, 1966-1988. Reviews of Infectious Diseases, 1990. 12(6): p. 1109-1126.
  130. Park, G. H., et al., The Association Between Cephalosporin and Hypoprothrombinemia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health, 2019. 16(20).
  131. Imai, S., et al., Comparison of interactions between warfarin and cephalosporins with and without the N-methyl-thio-tetrazole side chain. Journal of Infection and Chemotherapy, 2020. 26(11): p. 1224-1228.
  132. Shirakawa, H., M. Komai, and S. Kimura, Antibiotic-induced vitamin K deficiency and the role of the presence of intestinal flora. Int J Vitam Nutr Res, 1990. 60(3): p. 245-51.
  133. Shearer, M. J., Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in early infancy. Blood Rev, 2009. 23(2): p. 49-59.
  134. Mihatsch, W. A., et al., Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants: A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2016. 63(1): p. 123-9.
  135. Controversies concerning vitamin K and the newborn. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics, 2003. 112(1 Pt 1): p. 191-2.
  136. Shirahata, A., et al., Modified guidelline of vitamin K administration for vita-min K deficiency in infancy. J. Jpn. Pediatric Soc, 2011. 115: p. 705-712.
  137. Hanley, J. P., Warfarin reversal. J Clin Pathol, 2004. 57(11): p. 1132-9.
  138. Garcia, D. A. and M. A. Crowther, Reversal of Warfarin. Circulation, 2012. 125(23): p. 2944-2947.
  139. Knapik, J. J. and S. S. Hoedebecke, Vitamin A and Bone Fractures: Systematic Review and Meta-Analysis. J Spec Oper Med, 2021. 21(2): p. 100-107.
  140. Liu, Y., et al., The Anti-osteoporosis Effects of Natto on Bone Mineral Density in Perimenopausal Women. Curr Med Chem, 2021. 28(25): p. 5191-5200.
  141. Kojima, A., et al., Natto Intake is Inversely Associated with Osteoporotic Fracture Risk in Postmenopausal Japanese Women. J Nutr, 2020. 150(3): p. 599-605.
  142. Veronese, N., et al., Vitamin K antagonists' use and fracture risk: results from a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost, 2015. 13(9): p. 1665-75.
  143. Cheung, A. M., et al., Vitamin K supplementation in postmenopausal women with osteopenia (ECKO trial): a randomized controlled trial. PLoS Med, 2008. 5(10): p. e196.
  144. Stevenson, M., M. Lloyd-Jones, and D. Papaioannou, Vitamin K to prevent fractures in older women: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess, 2009. 13(45): p. iii-xi, 1-134.
  145. Rønn, S. H., et al., Vitamin K2 (menaquinone-7) prevents age-related deterioration of trabecular bone microarchitecture at the tibia in postmenopausal women. Eur J Endocrinol, 2016. 175(6): p. 541-549.
  146. Knapen, M. H., et al., Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int, 2013. 24(9): p. 2499-507.
  147. Emaus, N., et al., Vitamin K2 supplementation does not influence bone loss in early menopausal women: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int, 2010. 21(10): p. 1731-40.
  148. Kuang, X., et al., The combination effect of vitamin K and vitamin D on human bone quality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct, 2020. 11(4): p. 3280-3297.
  149. Hu, L., et al., The combined effect of vitamin K and calcium on bone mineral density in humans: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Orthop Surg Res, 2021. 16(1): p. 592.
  150. Geleijnse, J. M., et al., Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr, 2004. 134(11): p. 3100-5.
  151. Beulens, J. W., et al., High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis, 2009. 203(2): p. 489-93.
  152. Zwakenberg, S. R., et al., Circulating phylloquinone, inactive Matrix Gla protein and coronary heart disease risk: A two-sample Mendelian Randomization study. Clinical Nutrition, 2020. 39(4): p. 1131-1136.
  153. Shea, M. K., et al., Vitamin K supplementation and progression of coronary artery calcium in older men and women. Am J Clin Nutr, 2009. 89(6): p. 1799-807.
  154. Westenfeld, R., et al., Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis, 2012. 59(2): p. 186-95.
  155. Lees, J. S., et al., The ViKTORIES trial: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of vitamin K supplementation to improve vascular health in kidney transplant recipients. Am J Transplant, 2021. 21(10): p. 3356-3368.
  156. Witham, M. D., et al., Vitamin K Supplementation to Improve Vascular Stiffness in CKD: The K4Kidneys Randomized Controlled Trial. J Am Soc Nephrol, 2020. 31(10): p. 2434-2445.
  157. Oikonomaki, T., et al., The effect of vitamin K2 supplementation on vascular calcification in haemodialysis patients: a 1-year follow-up randomized trial. Int Urol Nephrol, 2019. 51(11): p. 2037-2044.
  158. Zwakenberg, S. R., et al., The effect of menaquinone-7 supplementation on vascular calcification in patients with diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr, 2019. 110(4): p. 883-890.
  159. Bartstra, J. W., et al., Six months vitamin K treatment does not affect systemic arterial calcification or bone mineral density in diabetes mellitus 2. Eur J Nutr, 2021. 60(3): p. 1691-1699.
  160. Diederichsen, A. C. P., et al., Vitamin K2 and D in Patients With Aortic Valve Calcification: A Randomized Double-Blinded Clinical Trial. Circulation, 2022. 145(18): p. 1387-1397.
  161. Zhang, X., et al., Statins accelerate coronary calcification and reduce the risk of cardiovascular events. Cardiology in Review, 2022.
  162. Puri, R., et al., Impact of statins on serial coronary calcification during atheroma progression and regression. J Am Coll Cardiol, 2015. 65(13): p. 1273-1282.
  163. Vroonhof, K., H. J. van Rijn, and J. van Hattum, Vitamin K deficiency and bleeding after long-term use of cholestyramine. Neth J Med, 2003. 61(1): p. 19-21.
  164. MacWalter, R. S., H. W. Fraser, and K.M. Armstrong, Orlistat enhances warfarin effect. Ann Pharmacother, 2003. 37(4): p. 510-2.
  165. McDuffie, J. R., et al., Effects of orlistat on fat-soluble vitamins in obese adolescents. Pharmacotherapy, 2002. 22(7): p. 814-22.
  166. Wang, L., et al., Geranylgeranyl pyrophosphate depletion by statins compromises skeletal muscle insulin sensitivity. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 2022. n/a(n/a).
  167. Zhu, L., et al., Dietary Geranylgeranyl Pyrophosphate Counteracts the Benefits of Statin Therapy in Experimental Pulmonary Hypertension. Circulation, 2021. 143(18): p. 1775-1792.
  168. Zhelyazkova-Savova, M. D., et al., Statins, vascular calcification, and vitamin K-dependent proteins: Is there a relation? Kaohsiung J Med Sci, 2021. 37(7): p. 624-631.
  169. An, T., et al., Efficacy of statins for osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int, 2017. 28(1): p. 47-57.
  170. Chamani, S., et al., The role of statins in the differentiation and function of bone cells. European Journal of Clinical Investigation, 2021. 51(7): p. e13534.
  171. Leutner, M., et al., Diagnosis of osteoporosis in statin-treated patients is dose-dependent. Annals of the Rheumatic Diseases, 2019. 78(12): p. 1706. 

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

BiVits korpa

ULOGUJ SE

Nemate nalog još uvek?

Počnite da kucate kako bi pronašli BiVits koji tražite.
BiVits Shop
0 Lista želja
0 items Korpa
Moj nalog