Naziv: tokoferoli i tokotrienoli; engleski: tocopherols and tocotrienols; francuski: tocophérols et tocotriénols; nemački: Tocopherole und Tocotrienole

Poreklo naziva: grčki τόκος (tókos) porod i φέρειν (phérein) – nositi, donositi – „onaj koji donosi porod (trudnoću)“

Vitamin E

KRATAK SADRŽAJ:

Vitamin E štiti masnoće našeg tela od oksidacije. Taj zadatak obavlja u celom telu, i izuzetno je važan za zdravlje nervnog i kardiovaskularnog sistema. Vitamin C kao antioksidans pomaže funkciju vitamina E. U suplementima se može nalaziti prirodan i sintetski vitamin E. Prirodnog vitamina E treba vam 15 mg dnevno, a sintetskog 30 mg. Vitamin E vam može nedostajati ukoliko ga dovoljno ne unosite hranom. Biljna ulja dobar su izvor su vitamina E, a najviše ga ima u ulju pšeničnih klica koje se može koristiti i kao hrana. Bademi, kikiriki i suncokretove semenke su odličan izvor vitamina E, ali i namirnice poput spanaća, paradajza i listova maslačka. Koriste li se suplementi ili povrće kao izvor vitamina E, potrebno ih je uzeti sa obrokom koji sadrži masti ili ulja, jer to omogućuje znatno bolju apsorpciju. Nedostatak vitamina E može vam se dogoditi ako imate problema sa varenjem masti i ulja, bolujete od masne jetre ili imate teže bolesti creva ili skraćena creva. Neki lekovi dužom primenom mogu smanjiti apsorpciju vitamina E, a primer je lek orlistat. Koristite li lek varfarin uz vitamin E, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom. Koristite li lek ezetimib, hranu bogatu vitaminom E ili suplement odvojite barem četiri sata od uzimanja leka.

Istorijat otkrića vitamina E

Vitamin E otkriven je kao „vitamin plodnosti“ dvadesetih godina XX veka. Bez njega ne mogu nastati muške polne ćelije i ne dolazi do pravilnog razvoja ploda u materici. Otkriven je u pšeničnim klicama i njihovom ulju kao faktor koji sprečava oksidaciju ulja i masti. Istu ulogu vitamin E igra u našem telu. Masne kiseline koje unosimo hranom poput omega-3 kiselina lako se mogu oksidovati i taj proces štetio bi našim ćelijama. Vitamin E zaustavlja taj štetni proces.

Godine 1920. američki hemičar Henry Albright Mattill zajedno sa svojim kolegama istraživao je nutritivnu vrednost mleka. Nutricionisti su tada postavljali pitanje može li mleko biti „savršena hrana“ sa dovoljno svih esencijalnih nutrijenata za život u odraslom dobu. Hranili su pacove mlekom i kondenzovanim mlekom, i zbog smanjivanja količine druge hrane pacovi su slabije rasli i ženke nisu mogle ostati trudne [1]. Dodavanje maslaca kao izvora vitamina A, koji je do tada već bio otkriven, nije menjalo situaciju. U isto vrijeme Herbert M. Evans i Katharine S. Bishop hranili su pacove sledećim sastojcima:

  1. 18 % kazeina
  2. 54 % kukuruznog skroba
  3. 15 % životinjske masnoće
  4. 9 % masnoće maslaca
  5. 4 % rastvora soli
  6. vitamin A iz ulja jetre bakalara, vitamin B iz kvasca i vitamin C iz pomorandže.

Evans i Bishop bili su endokrinolozi i uočili su kako su ženke normalno ovulirale i jajne ćelije su mogle biti oplođene, ali je nastajao problem u funkciji posteljice, zbog čega nisu mogle održati trudnoću. Mužjaci pacova nisu mogli stvarati spermatozoide. Lek za neplodnost izazvanu navedenom ishranom bio je neobično jednostavan – list zelene salate. Godine 1922. objavljuju već kultni naučni rad: „On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction“; u prevodu „O postojanju do sada nepoznatog faktora hrane neophodne za plodnost“. Treću grupu naučnika predvodio je Barnett Sure i 1923. godine predložio je logičan naziv – vitamin E. Do tada su već bili otkriveni vitamini A, D i deo grupe B.

Dizajn eksperimenata je igrom srećnih okolnosti omogućio i kasniju izolaciju vitamina E i otkriće njegove funkcije. Obe grupe koristile su puno zasićenih životinjskih masti. Već je zamena masnoćama maslaca omogućila da 30 posto fetusa pacova nastavi razvoj. Druga je srećna okolnost otkriće da su pšenične klice vrlo bogate vitaminom E. Istraživač L. T. Andderegg potvrdio je kako je visok udeo životinjskih masnoća faktor koji pogoršava posledice manjka vitamina E. Manje masti u ishrani omogućilo bi bolju plodnost. Nešto je bilo u toj masti što ima interakciju sa vitaminom E, a to je mogla biti masnoća, odnosno masne kiseline. Dodavanje ekstrakta pšeničnih klica sprečilo je negativni učinak povećanja životinjske masnoće u ishrani.

Sada kada znamo da vitamin E štiti masne kiseline od oksidacije, lako nam je interpretirati njihova opažanja. Povećanje masti povećavalo je i potrebu za vitaminom E, jer je više masti trebalo štititi od oksidacije. Evans i Bishop se često navode kad se govori o otkriću vitamina E, ali Henry Albright Mattill zaslužan je za otkrivanje njegove funkcije. U neverovatno elegantnom eksperimentu stavio je u izolovanu komoru hranu koja izaziva sterilnost sa masti, kazeinom, skrobom i solima, a u drugu komoru stavio je istu hranu sa dodatkom ulja pšeničnih klica. U „hrani sterilnosti“ došlo je trošenja kiseonika, odnosno oksidacijskog procesa. Takva hrana smrdela bi kao užegla mast. U hrani sa dodatkom ulja pšeničnih klica nije došlo do potrošnje kiseonika i mast nije užegla [2]. Koje su masne kiseline bile destruktivnije u tom procesu, zasićene ili nezasićene? Usledila je trka u eksperimentima.

Herbert M. Evans i George Burr podelili su grupe pacova u dve grupe. Prva je umesto masti dobijala zasićenu, stearinsku kiselinu, a druga nezasićenu, oleinsku kiselinu. Oleinska kiselina bila je daleko destruktivnija i niti jedna ženka pacova ne bi mogla izneti trudnoću. Danas nam to zvuči logično, jer je oleinska kiselina kao nezasićena kiselina daleko osetljivija na oksidaciju od zasićene, stearinske kiseline. Evans je pretpostavio postojanje „antivitamina E“ u oleinskoj kiselini, i to će ga odvesti u slepu ulicu. Mattill je pretpostavio kako već u samoj hrani dolazi do oksidacije. Tačno je tvrdio da masne kiseline spontano oksiduju, a ulje pšeničnih klica sadrži supstancu koja koči oksidaciju masti i vitamina E. Još nije bio svestan kako je sam vitamin E – antioksidans.

Godine 1931. Marian Cummings i Henry Albright Mattill korelirali su stupanj oksidacije masti u hrani i plodnosti ženki pacova i došli do zaključka kojeg smo danas svesni – vitamin E je antioksidans [3]. Poznavanje ulja pšeničnih klica i pamuka kao dobrog izvora vitamina E omogućilo je njegovu izolaciju. Matill i njegov saradnik H. S. Olcott pronašli su in vitro metodu potrebnu za izolaciju vitamina E. Dosadašnji način ispitivanja kod pacova bio je dugotrajan i skup. Potvrdili su prisustvo alkoholne grupe. Godine 1936. Evansova grupa izolovala je vitamin E u čistom obliku i zamolila profesora grčkog jezika na sveučilištu Berkeley da predloži naziv za novi vitamin. Rođen je naziv tokoferol, onaj koji omogućuje trudnoću i donosi decu. Naizgled dve konkurentske grupe Evansa i Mattilla spojile su svoje znanje i stručnjake i 1937. godine vitamin E dobio je svoje preciznije hemijsko lice. Izolovani su α, β i γ tokoferol. Vitamin E očito nije bio jedan molekul. Koji je od njih najvažniji, saznaćemo tek kasnije.

Mattillov marljiv rad na antioksidativnom efektu vitamina E bio je pionirski rad. Precizni mehanizmi istraživali su se od četrdesetih do osamdesetih godina XX veka [4]. Kakvo je bilo značenje vitamina E kod ljudi i koja nam je doza potrebna? Max K. Horwitt 1953. godine započeo je veliku studiju mereći osetljivost crvenih krvnih zrnaca na oksidaciju i raspad (hemolizu) mereći nivo α-tokoferola u krvi [5]. Zahvaljujući navedenoj studiji nastale su preporuke dnevnog unosa koje koristimo i dan-danas. Teške nedostatke vitamina E upoznali su kod naslednih bolesti poremećaja apsorpcije masti i vitamina rastvorljivih u mastima.

Struktura i fiziologija vitamin E kompleksa

Vitamin E je kompleks više jedinjenja. Našem telu najviše treba samo jedna od tih supstanci koje nalazimo i u suplementima pod nazivom α-tokoferol (alfa-tokoferol). Vitamin E štiti masnoće našeg tela od oksidacije i to je njegov glavni zadatak. Taj zadatak obavlja u celom telu, a izuzetno je važan za zdravlje nervnog i kardiovaskularnog sistema. Moguće je da vitamin E ima i neke druge važne funkcije u telu koje se intenzivno istražuju. Vitamin C kao antioksidans pomaže funkciju vitamina E. U suplementima može se nalaziti prirodan i sintetski vitamin E.

Vitamin E je (bio)hemijski najkompleksniji vitamin, stoga čitajte samo ako ste voljni ulaziti u detalje. Vitamin E nije jedan molekul, već njih čak osam. Oni nastaju u biljkama. U biološkom i intelektualnom smislu dominira alfa tokoferol, ali vitamin E sastoji se od dve grupe molekula, tokoferola i tokotrienola. Svaku od tih grupa čine četiri molekula nazvana grčkim slovima α, β, γ i δ. Mladi hemičari uče kako se strukturno sastoje od „glave“ i „repića“, i koliko god se neki zgražavali nad ovakvim slikovitim terminima, zanimljivi su sa edukativnog aspekta. „Glava“ je hromanolni prsten koji je presudan za antioksidativni učinak. α, β, γ i δ se razlikuju po broju metilnih skupina na hromanolnom prstenu i to im menja biološka svojstva. Barem u kontekstu biološkog antioksidativnog delovanja kod ljudi, vredi pravilo – što više metilnih grupa, to bolje. α ima tri metilne skupine. „Repić“ se razlikuje između tokoferola i tokotrienola. Četiri tokoferola sadrže fitilni lanac koji je zasićen (sve su veze jednostruke), dok „repić“ tokotrienola čini izoprenilni (farnezilni) lanac koji sadrži tri dvostruke veze [6]. „Repić“ tokoferola i tokotrienola je lipofilan, odnosno omogućava delovanje u ćelijskoj membrani, kao i česticama koje sadrže masti.

Struktura

Naziv     R1           R2           R3

α (alfa) CH3        CH3        CH3

β (beta) CH3        H             CH3

γ (gama)              H             CH3        CH3

δ (delta)               H             H             CH3

Nakon što smo mislili da je i osam molekula previše, iz biljaka su izolovani prelazni oblici koji sadrže jednu dvostruku vezu (tokomonenoli) i dvije dvostruke veze (tokodienoli). Time se barem teoretski broj molekula vitamina E popeo na čak šesnaest. Tokomoneole nalazimo u ulju suncokreta, bundeve i palme, i najmanje su proučavani od cele grupe vitamina E.

Složeno je već u prirodi, a onda je čovek dodatno sve zakomplikovao. Tokoferoli sadrže tri hiralna ugljenika u „repiću“, zbog kojih postoje različiti molekuli, koje se razlikuju po rasporedu atoma u tri dimenzije. „Hiralni“ znači da se na ugljenikovom atomu nalaze vezane četiri različite grupe koje se mogu organizovati na dva moguća načina u prostoru. Postoji pravilo 2n – broj geometrijski različitih molekula diktira broj hiralnih ugljenikovih atoma, n. To znači da postoji čak osam mogućih molekula samo jednog tokoferola, na primer, postojalo bi čak osam α tokoferola. Ako ubrojimo u to β, γ i δ, samo tokoferola bila bi čak trideset i dva! Ali, priroda stvara samo jedan „repić“ nazvan 2’R, 4’R, 8’R, nazvan još i RRR tokoferol. Postoji samo jedan, jer enzimi koji ih stvaraju uvek naprave samo jedan raspored atoma u prostoru.

Klasična hemijska sinteza vitamina E nije precizna poput enzima, i kada čovek sintetizuje α-tokoferol, nastaje hemijsko jedinjenje osam različitih molekula, koje čine ono što poznajemo kao „sintetski“ vitamin E.

  • 2R, 4R, 8S
  • 2R, 4R, 8R
  • 2R, 4S, 8S
  • 2R, 4S, 8R
  • 2S, 4S, 8S
  • 2S, 4R, 8S
  • 2S, 4R, 8S
  • 2S, 4S, 8R

Ti se oblici nalaze u jedinjenju koje se naziva racemični ili all-rac α-tokoferol. Prirodni RRR je najaktivniji, dok su ostali manje biološki aktivni. Najmanje su aktivni tzv. 2S izomeri [7, 8]. Pogledajte prikaz u sledećoj tablici:

Oblik vitamina E

IU/mg

% aktivnosti u odnosu na prirodni alfa-RRR-tokoferol

2R, 4’R, 8’S alfa tokoferol

1.34

90

Racemising (smeša svih izomera) all-rac tokoferol

1.1

74

2R, 4’S, 8’S alfa tokoferol

1.09

73

2R, 4’S, 8’R alfa tokoferol

0.85

57

2S, 4’S, 8’S alfa tokoferol

1.1

60

2S, 4’R, 8’S alfa tokoferol

0.55

37

2S, 4’R, 8’S alfa tokoferol

0.43

31

2S, 4’S, 8’R alfa tokoferol

0.31

21

Neki istraživači tvrde kako ova tablica aktivnosti ne odražava stvarnost kod ljudi i da su te aktivnosti daleko manje [9]. Da bismo shvatili njihovo razmišljanje, pogledajmo najpre kako se određuje ono što nalazite kao „IU“. „IU“ je skraćenica za International Unit, koji se određuje u biološkom modelu. Ženke pacova hrane definisanom smešom koja sadrži sve nutrijente osim vitamina E. Dodavanjem se prati koliko dodata količina vitamina E smanjuje resorpciju fetusa izazvanu manjkom vitamina E [10]. Taj se test zove gestacijsko-resorptivni test. Za razliku od vitamina C, koji se meri u miligramima, ovakav kompleksan način ispitivanja bio je istorijski bitan zbog različitih oblika vitamina E i njihove različite biološke aktivnosti. To je napravljeno više puta za pojedine oblike vitamina E i danas se više ne treba ispitivati sirovina na taj način. Vrednosti su prikazane u tablici.

Oblik vitamina E

IU/mg

% od alfa-RRR-tokoferola

Alfa tokoferol (prirodni, 2R, 4’R, 8’R)

1.49

100

Beta tokoferol

0.75

50

Gama tokoferol

0.15

10

Delta tokoferol

0.05

3

Alfa tokotrienol

0.75

50

Beta tokotrienol

0.08

5

Gama tokoktrienol

nepoznato

nepoznato

Delta tokotrienol

nepoznato

nepoznato

Od samog početka istraživanja delovanje na trudnoću ženki pacova bila je glavna metoda određivanja biološkog delovanja vitamina E. Do koje mere se to doista odražava na potpuno drugačije delovanje kod ljudi? Nakon puno rasprava, američki FDA dao je vrlo jednostavna uputstva i smanjio očekivanja od sintetskog, racemičnog vitamina E, na osnovi farmakokinetičkih studija [11]:

  1. ukida se deklarisanje u IU
  2. priznaje se biološka aktivnost isključivo α-tokoferola, prirodnog ili sintetskog, i njihovih oblika, i potreba se definiše u mg α-tokoferola (odrasla osoba – 15 mg)
  3. 1 mg α-tokoferola ekvivalentan je 1 mg prirodnog RRR α-tokoferola i 2 mg sintetskog all-rac α-tokoferola. Premda je inicijalno određena biološka aktivnost racemičnog α-tokoferola od čak 74 posto prirodnog, FDA je zbog brojnih studija smanjio očekivanu efikasnost sintetskog. Laičkim rečnikom, ista masa sintetskog je „duplo slabija“ od prirodnog.
  4. 1 mg α-tokoferola jednak je 1.49 IU prirodnog RRR α-tokoferola i 22 IU sintetskog all-rac α-tokoferola.

Drugi oblici vitamina E (β, γ i δ tokoferoli, svi tokotrienoli) mogu se koristiti u hrani i suplementima, ali naše telo ih ne održava u krvi kao α-tokoferol. Drugim rečima, preparat koji sadrži samo tokotrienole može se staviti na tržište, ali nije vitamin E u suplementskom smislu. Koliko je odluka o fokusu samo na α-tokoferol opravdana? Delimično da. Izostavljanje α-tokoferola kao biološki najvažnijeg molekula vitamina E, a deklarisanje proizvoda kao suplementa vitamina E, ne bi bilo opravdano. O ovim dilemama pročitajte dalje u Apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i izlučivanju.

Kod određivanja biološke funkcije vitamina E i njegove dnevne doze suočavamo se s jednim problemom. Vitamin E je otkriven kao antioksidans, njegova aktivnost definisala se u gestacijsko-resorptivnom testu pacova, a potrebna dnevna doza izvedena je iz studije kod ljudi koji su uključivali test osetljivosti eritrocita na oksidativni stres. Ti modeli koreliraju sa antioksidativnim učinkom, ali postavlja se pitanje koliko su oni usklađeni i jesu li zastareli? Krenimo od činjenice koju prihvataju svi.

Antioksidativno delovanje vitamina E

Sam pojam antioksidansa budi puno kontroverzi i rasprava zbog marketinške zloupotrebe reči. Paradoksalno, činjenica da je glavna funkcija vitamina E antioksidativna je naučni konsenzus [7, 12, 13]. Koga štiti vitamin E? Masne kiseline u ćelijskoj membrani. Najosetljivije su masne kiseline sa dvostrukim vezama između ugljenikovih atoma, odnosno nezasićene masne kiseline. Najosetljivije među nezasićenim masnim kiselinama su polinezasićene sa više dvostrukih veza, poput omega-3 masnih kiselina. Reaktivne kiseonikove vrste (pro-oksidansi), nastaju svake sekunde metabolizmom u čoveku i spontana oksidacija masnih kiselina logična je posledica. U tom procesu nastaju lipidni peroksid i njihovi radikali koji bi pokrenuli štetnu kaskadu oštećenja drugih molekula u ćeliji. Vitamin E „neutralizuje“ radikale lipidnih peroksida. Kako to vitamin E uspeva? Zahvaljujući svojoj hemijskoj strukturi. Hromanolni prsten zadužen je za reakciju sa oksidovanim masnim kiselinama. Detaljniji mehanizmi su složeni.

α-tokoferol reaguje sa radikalom nastalim peroksidacijom masne kiseline. Pritom nastaje radikal vitamina E, koji može stupiti u reakciju sa novim peroksi radikalom, i oni se u tom procesu spajaju u jedan molekul koja se naziva 8a-(lipid-dioksi)-α-tokoferon. To se jedinjenje raspada (hidrolizuje) na α-tokoferilkinon. U slučaju slabe dostupnosti kiseonika, vitamin E i peroksiradikali masnih kiselina spajaju se na drugačiji način, u 6-O-(lipid-alkil)-α-tokoferol. Nepoznatim mehanizmom nastaju i epoks-α-tocoferilkinoni. Ovakvi mehanizmi mogu biti zanimljivi uskoj grupaciji hemičara i biohemičara, a poruka koju treba zapamtiti je jednostavna: vitamin E neutralizuje opasna oksidovana jedinjenja masnih kiselina i u tom procesu oksiduje („žrtvuje“) samog sebe. I dok vitamin C uglavnom učestvuje u striktno kontrolisanim enzimskim reakcijama, antioksidativni procesi vitamina E nisu enzimski. To je vrlo neobično sa evolucijskog aspekta. Na neki način oni liče na in vitro procese i to je razlog uspešnosti otkrivanja mehanizama reakcije vitamina E u laboratorijskim uslovima.

Vitamin E u biološkim sistemima ne neutralizuje razne druge radikale i perokside koji su rastvoreni u vodi, već preferira upravo masne kiseline. Njegov fitilni „repić“ je lipofilan, i zbog toga se nakuplja u ćelijskim membranama. Ali, postavljalo se pitanje gde se to tačno nalazi u ćelijskoj membrani? Nalazi li se u središnjem delu dvosloja membrane ili spoljašnjem delu? Brojne studije razrešile su dvoumljenje. Vitamin E nalazi se na samom spoljašnjem sloju membrane, tik uz deo okrenut prema vodenom mediju. Lipidni peroksidi i peroksi radikali su u stalnom toku iz središnjeg dela u spoljnji, i tu ih u zasedi čeka vitamin E spreman na njihovu redukciju [14]. Ali, šta se događa sa oksidovanim vitaminom E i može li se on, kao i oksidovani vitamin C, regenerisati. Najverovatnije može. Vitamin C može redukovati radikal vitamina E, a nakon toga sam vitamin C može se redukovati pomoću glutationa (pogledati: vitamin C). Koncentracije u kojima vitamin C redukuje vitamin E su fiziološke, pogotovo na unutrašnjoj strani ćelijske membrane. Ćelije akumuliraju više vitamina C od okolne međućelijske tečnosti i krvne plazme. Ovaj lanac redukcija slikovito se naziva ples antioksidanasa. I druge supstance u in vitro uslovima mogu regenerisati vitamin E, poput polifenola iz biljaka koje unosimo hranom, kao redukovani koenzim 10, ubikvinol, koji se nalazi u mitohondrijama. Vrlo je sumnjivo do koje mere oni imaju realnu fiziološku funkciju. Urati (soli mokraćne kiseline) fiziološki su antioksidans vodenog medija, ali oni ne redukuju oksidovani vitamin E [15].

 „Ples antioksidanasa“ evolucijski je nastao da sačuva vitamin E i smanji dnevne potrebe za njim. Pogledajmo sliku plesa antioksidansa vitamina E i vitamina C.

ciklus askorbinske kiseline i vitamina E

Druge funkcije vitamina E

Doslovno su objavljene hiljade publikacija kojima se pokušavaju razjasniti drugi mehanizmi delovanja vitamina E i trenutno niti jedan nije sa sigurnošću prihvaćen kao verovatni fiziološki učinak.

α-tokoferol inhibira delovanje enzima protein kinaze C (PKC), pogotovo PKCα. Na taj način deluje protivupalno, delujući na niz molekula, poput adhezijskih molekula, koje privlače upalne ćelije u krvne sudove, i smanjujući upalne faktore kao IL-8, a kod pacijenata sa povećanim kardiovaskularnim rizikom može smanjiti C reaktivni protein [12]. U visokim dozama α-tokoferol smanjuje vezivanje oksidovanog LDL-a na receptore, kao i ulazak oksidiranog LDL-a u endotel krvnih sudova, jedan od prvih sledova događaja u procesu nastanka aterosklerotičnih promena na krvnim sudovima [16, 17]. Smanjuje delom i agregaciju trombocita i mogućnost nastanka trombova, pre svega delujući na glasnike eikozanoide koji potiču zgrušavanje krvi. Vrlo je sumnjivo koliko su zaista takvi mehanizmi iz pretkliničkih modela fiziološki relevantni, pogotovo u svetlu priličnog neuspeha vitamina E u prevenciji kardiovaskularnih bolesti (videti: klinička primena).

Ali, postoje modeli koji ukazuju na to da je naša percepcija da je α-tokoferol isključivo antioksidans nepotpuna slika njegove fiziologije. U fiziološkim koncentracijama specifično usporava deobu ćelija glatkog mišića krvnih sudova, ne delujući na niz drugih linija, što može uticati na zdravlje kardiovaskularnog sistema. Razni drugi antioksidansi, uključujući i druge tokoferole i tokotrienole, ne pokazuju takav efekat, pa je taj uticaj gotovo sigurno nezavisan od antioksidativnog. Taj uticaj je specifičan i zavisi od puta stimulacije ćelije gde, na primer, zaustavlja deobu izazvanu endotelinom, ali ne i bombezinom, što ukazuje na delovanje preko nekog specifičnog receptora, verovatno proteina. Tokoferoli deluju na ekspresiju niza gena koji su svrstani u više kategorija [18]:

  1. unosa i metabolizma vitamina E
  2. metabolizma lipida i procesa nastanka ateroskleroze
  3. menjanja (modifikacije) vanćelijskih proteina
  4. upalnih procesa
  5. prenosa signala u ćeliji i ćelijske deobe.

Promene ekspresije gena zavise od tipa molekule vitamina E, pa racemični (sintetski) vitamin E deluje na gene na koje α-tokoferol ne deluje.

Kakvo je delovanje drugih tokoferola i tokotrienola? Naš organizam preferira α-tokoferol pa čak i kad unosimo hranom više drugih molekula, njihov nivo bude niži. Poznati primer su Amerikanci, koji unose ishranom puno γ-tokoferola uljem kukuruza i soje. γ-tokoferol i njegov metabolit γ-CEHC smanjuju aktivnost protivupalne ciklooksigenaze, mogu smanjiti višak natrijuma i deluju dodatnim mehanizmima protivupalno [19]. On smanjuje neke štetne azotove okside koji mogu delovati kao prooksidansi [20]. Epidemiološke studije povezuju moguće smanjenje rizika od karcinoma prostate [12]. Ostaje pitanje zašto onda američka statistika bolesti ne prati taj povoljan efekat, a do ovog trenutka ne postoje velike intervencijske studije γ-tokoferola.

Čini se da β i δ tokoferoli imaju minorno fiziološko značenje [12, 18]. Njihova je koncentracija u krvi niska, a unos hranom varijabilan, i imaju znatno manji biološki efekat od α-tokoferola, čak i u in vitro studijama.

Tokotrienoli su enigmatična klasa u vitamin E kompleksu. Manje su zastupljeni u hrani od tokoferola [21]. Palmino ulje, koje se masovno koristi u kuvanju, verovatno je glavni izvor α-, γ- i δ tokotrienola u ishrani. Ovas i ječam su skromni izvori tokotrienola. Relativno retko korišćeno ulje opne pirinča bogato je tokotrienolima, pogotovo gama tokotrienolom. Ulje anata (annatto, Bixa orellana, Bixaceae), izuzetno retko kod nas, možda je jedini važniji izvor delta tokotrienola. Ulja suncokreta, bundeve, pšeničnih klica i kokosa sadrže znatno manje tokotrienola. Anato, pirinač i palma su i industrijski izvori tokotrienola koji završavaju u dodacima ishrani. Takvi dodaci ishrani imaju različite nazive, ali se znaju nazivati „mešani tokoferoli i tokotrienoli” ili samo „tokotrienoli“. Ponekad se prodaje i samo δ-tokotrienol iz anata. Premda postoji velika ljubav nekih kompanija prema tokotrienolima, jer ih smatraju efikasnijima u zaštiti od bolesti kardiovaskularnog i nervnog sistema, još smo daleko od dokaza takvih tvrdnji (pogledati: klinička primena) [22].

Tokotrienoli imaju „repić“ u molekularnoj strukturi koji im daje lipofilniji karakter od tokoferola, a u in vitro i in vivo modelima pokazuju bolji antioksidativni efekat. Tokotrienoli deluju na proteine na koje tokoferoli ne deluju. To su 12-lipooksigenaza, protein koji učestvuje u upalnim reakcijama organizma, c-Src protein koji učestvuje u prenosu signala nekih imunoloških, ali i brojnih tumorskih ćelija, kao i HMG-Co-A reduktaza, protein koji je uključen u biosintezu holesterola [23]. Tokotrienoli nisu klasičan inhibitor HMG-Co-A reduktaze, već smanjuju stabilnost tog enzima i time imaju nešto manju aktivnost. To su sve zanimljive pretkliničke mogućnosti, ali do koje mere se to reflektuje kod ljudi? Imaju li tokotrienoli neke drugačije funkcije od tokoferola? Sada smo tamo gde smo bili s α-tokoferolom pre puno godina i daleko smo od velikih placebo kontrolisanih studija (Pogledati: klinička primena). Trenutno možemo biti razumno skeptični i zbog farmakokinetičkih podataka. Tokotrienole ne preferiramo u apsorpciji, brže ih metabolizujemo i uklanjamo, pa ih imamo desetak puta manje od tokoferola u krvi (pogledati Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje).

Kao da nam nije bila dovoljna kompleksnost tokoferola i tokotrienola, pa su u biološkim sistemima otkriveni drugi oblici vitamina E. α-tokoferol-fosfat fiziološki nastaje u tkivima životinja i biljaka i nije samo slučajni molekul. Njegova glavna razlika u biološkoj aktivnosti je delovanje na protein CD36. On fiziološki veže kolagen, oksidovane LDL čestice i fosfolipide, i kao takav učestvuje u nizu procesa povezanih sa zdravljem kardiovaskularnog sistema. Deluje na gene na koje ne deluje α-tokoferol [24]. Njegova suplementacija verovatno nema nikakve prednosti, jer se u sistemu za varenje razgrađuje fosfatazama.

Relativno nedavno otkriveno je neobično jedinjenje vitamina E. Istraživanjem promene hemijskog sastava tkiva srčanog mišića pacova u modelu plućne hipertenzije pronađen je estar nikotinske kiseline (vitamina B3) i α-tokoferola, tokoferil-nikotinat. Ovaj estar nastaje u tkivima, pogotovo u srcu, nije artefakt ispitivanja i njegov unos hranom ne deluje na nivo u tkivima [25]. Nivo tokoferil-nikotinata pada u srčanom mišiću u procesu hroničnog zastoja srca. Njegov mehanizam delovanja je neobičan. Podstiče anandamid i virodhamin, dva poznata endogena kanabinoida brojnih funkcija u telu. Suplementacija bi verovatno bila besmislena – tokoferil-nikotinat lako se hidrolizuje u sistemu za varenje. Ali, možda će istraživanje mehanizama pomoći u budućnosti kod hroničnog zastoja srca.

„Vitamin E“, naizgled banalni suplement, jedan je od najkompleksnijih vitamina i trebaće nam vremena da se odmaknemo od isključivosti antioksidativnog mehanizma.

Nedostatak i određivanje nedostatka vitamina E

Postoje retke nasledne bolesti u kojima dolazi do ozbiljnog nedostatka vitamina E, ali takve bolesti se leče u bolnici. Vitamin E vam može nedostajati ukoliko ga dovoljno ne unosite hranom. Nedostatak vitamina E može vam se dogoditi ako imate problema sa varenjem masti i ulja, bolujete od masne jetre ili imate teže bolesti creva ili skraćena creva. Neki lekovi dužom primenom mogu smanjiti apsorpciju vitamina E, a primer je lek orlistat. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom. 

Nasuprot činjenici da su suplementi vitamina E dobro prodavani i traženi na tržištu stoji paradoksalna činjenica kako gotovo nisu opisani slučajevi vrlo teškog nedostatka vitamina E kod ljudi, osim u kontekstu nekih genetskih bolesti i nekih hroničnih ili naslednih bolesti. Možemo li pomiriti taj paradoks? Delimično. Prvo objašnjenje paradoksa leži u činjenici kako su razni suplementi u razvijenim zemljama već faktor koji se razmatra u dnevnom unosu prosečne populacije. Razne „antioksidativne” formule, multivitaminske formule, kapsule „anti age”, „za zdravlje i zaštitu ćelija” i „za lepotu” sadrže vrlo često neke od vitamina E, pa čak i siromašniji slojevi društva danas uzimaju neke od takvih suplemenata. U velikoj studiji u SAD-u na 7969 osoba postavljen je optimalan nivo od 30 µmol/L u serumu. Prosečan nivo α-tokoferola u nesuplementiranom delu populacije iznosio je 25,0 µmol/L, a 34,2 µmol/L u suplementiranoj populaciji [26]. Rizik od nedostatka bio je manji među suplementiranim ljudima. Nivo treba uzeti s puno opreza, jer je izveden iz velike studije gde nije nađena zaštitna uloga suplementacije u riziku od oboljevanja od karcinoma pluća [27], ali je ilustrativna u doprinosu suplementacije na ukupan nivo mikronutrijenata. Vitamin E često se dodaje u hranu (maslaci, biljna ulja), ali i žitarice i raznu funkcionalnu hranu.

Kako se manifestuje ozbiljan nedostatak vitamina E? Ciljni organ koji najviše pati zbog nedostatka vitamina E je nrevni sistem. To je razumljivo, jer su nervi vrlo bogati omega-3 masnim kiselinama, ali sam mehanizam verovatno nije samo posredovan zaštitom polinezasićenih masnih kiselina od oksidacije. Najviše stradaju veliki mijelinizovani aksoni koji vode u periferiju tela. Zbog toga se javlja ataksija, problem koordinacije voljnih mišića, odnosno mišićnih pokreta, a gubitak brzine refleksa može biti jedan od ranijih znakova. Prvi korak je degeneracija, a tek kasnije i gubitak mijelina, odnosno zaštitne opne. Posledično, javlja se i problem mišića, miopatije, verovatno zbog poremećene funkcije nervnog sistema. Oštećenja nerava u velikoj su meri nepopravljiva (ireverzibilna) i intervencija zaustavlja daljnje propadanje [28]. Javljaju se i drugi problemi, poput pigmentnih retinopatija. Ovakvi teški oblici nedostatka vitamina E su retki.

Ozbiljniji nedostatak vitamina E može biti uzrokovan genetskim bolestima. To mogu biti mutacije na genu za α-TTP, protein neophodan za distribuciju i apsorpciju α-tokoferola, koji time gubi svoju biološku funkciju. Najčešće mutacije mijenjaju tzv. C terminalni deo proteina, kojim se gubi i sposobnost razlikovanja S i R oblika vitamina E. Te mutacije i gubitak funkcije uzrokuju bolest AVED, ataksija sa nedostatkom vitamina E [28]. Doze potrebne za lečenje iznose 800-1200 mg dnevno. Osobe koje imaju nasledne nedostatke  lipoproteina (VLDL, LDL, hilomikrona) imaju velik manjak vitamina E, što je i logično, jer se njima prenosi vitamin E (pogledati: Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje). Razvijaju neurološke simptome, pa se pacijenti leče velikim dozama vitamina E, 100-200 mg/kg RRR α-tokoferola kako bi se ti simptomi sprečili [29-31].

Deca sa kongenitalnom ili hereditarnom hroničnom holestazom razvijaju težak nedostatak vitamina E [32, 33]. Zbog smanjene funkcije žuči apsorpcija vitamina E postaje vrlo otežana ili nemoguća, jer zastaje na prvom koraku u apsorpciji. Lečenje ovakvih pacijenata/kinja bilo je teško. Preparati vitamina E mogu se davati jedino u oralnom obliku, a tada bi opet nastao problem apsorpcije. Zbog toga su preporučene doze bile velike, kretale bi se od 25 mg/kg/dan pa sve do 200 mg/kg/dan, prateći porast vitamina E u krvi. Upravo je zbog tih bolesti došlo do razvoja posebnog oblika vitamina E, TPGS – tokoferil-polietilenglikol-sukcinat.

On je oblik vitamina E koji je rastvorljiv u vodi, odnosno stvara sam micele, kao što se to prirodno događa tokom varenja masti [34]. TPGS-u ne treba žuč da bi micele nastale. Organizam potom sam enzimski oslobađa vitamin E iz tih čestica. Zbog toga je apsorpcija daleko bolja, pa je i preporučena doza daleko manja – samo 17 mg/kg/dan vitamina E. Jedan od primera je lek  Vedrop 50 mg/mL oralni rastvor. Obavezno je praćenje vitamina E u krvi i korekcija doze, ako je potrebna. Kod takvih pacijenata lečenje vitaminom E je hronično. TPGS je postao čak i popularan kao suplement kod ljudi koji nemaju takve genetske bolesti, pa čak i u kozmetici, kao i u nekim suplementima.

Nedostatak vitamina E može biti posledica raznih drugih bolesti koje sprečavaju apsorpciju masti (malapsorpcije). Cistična fibroza nasledna je bolest sa mnogim manifestacijama, a jedna od njih je otežana funkcija pankreasa. Pacijenti imaju niži nivo α-tokoferola u krvi koju suplementacija koriguje. Postavlja se pitanje koristi li suplementacija u njihovom opštem stanju i nedostaju nam dugoročne studije [35, 36]. Kod ljudi koji tokom života obole od bolesti malapsorpcije masti trebaće dugi niz godina da se jave prvi znakovi manjka vitamina E [37]. Zbog toga kod prolaznih tegoba ne treba odmah jurišati u suplementacije. Pacijenti sa upalnim bolestima creva i sindromom kratkog creva mogu biti pogođeni nedostatkom vitamina E [38].

Kod pacijenata sa dijagnozom retinitis pigmentosa, pigmentnim retinitisom, mogu se javiti simptomi slični Friedrichovoj ataksiji. Treba se odlučiti na lečenje vitaminom E tek nakon određivanja njegovog nivoa u krvi. Zašto? Jer su doze velike. 15 000 IU/dan je doza kod pigmentnog retinitisa, dok su manje uobičajene doze (400 IU) nedelotvorne [39].

Snažno izraženi nedostaci relativno su jasni. No, što je sa suboptimalnim nivoima i važnosti vitamina E u održavanju zdravlja? I što to uopšte znači suboptimalan nivo?

Ovde se postavlja i pitanje referentnih granica. Sa manjim odstupanjima, referentne vrednosti kod ljudi su 5,5-17 mg/l, i to alfa tokoferola [40]. Referentne vrednosti mogu malo varirati, zavisno od autora. Nivo manji od 5 mg/l ukazuje na objektivni nedostatak. Ovaj referentni interval ima i svoje nedostatke. Naime, nivo vitamina E proporcionalan je i sa nivoom holesterola i triglicerida (masnoća) u krvi. To dolazi do izražaja kod pacijenata koji imaju velike povišene vrednosti holesterola i triglicerida, kao što može biti kod bolesti nedostatka lučenja žuči. Tada nivo vitamina E bude viši, jer su više i njihovi nivoi, a organizam u suštini ima realni manjak vitamina E. Stoga su predloženi i korektivni indeksi, kao što je razmera vitamina E (u mg), triglicerida i holesterola (u g) i izražava se kao mg/g. Na primer, predloženo je da kod holestaze ciljni nivo vitamina E bude 0,8 mg/g vitamina E ili viši. Nezavisno od uzroka manjka, to je granica koja ukazuje na ozbiljan manjak vitamina E.

Nedostatak vitamina E je u normalnim okolnostima kod zdravih ljudi retkost. Kod ljudi sa bolestima poput AVED-a, on je pitanje života i smrti, ali o tome se brinu kliničari i to dozama daleko višim od klasične suplementacije. Kao rezime, o suplementaciji možemo razmisliti kod ljudi s navedenim bolestima:

  1. loša apsorpcija masti i smanjena funkcija pankreasa
  2. cistična fibroza
  3. hronične bolesti jetre i žuči sa otežanom apsorpcijom masti
  4. upalne bolesti creva i sindrom kratkog creva. 

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

Apsorpcija vitamina E zavisi od masti i ulja u obroku. Koristite li suplement koji ga sadrži, ne uzimajte ga natašte već tokom ili nakon obroka koji sadrži masnoće. To ne mora biti jako masna hrana, već mogu biti sirni namaz, maslac ili uljem začinjena salata. Višak vitamina E lako uklanjamo iz tela, a deo se može uskladištiti u masnom tkivu.

Vitamin E je rastvorljiv u uljima i količina ulja utiče na bioraspoloživost vitamina E, ali količina masnoća u hrani nije jedini faktor. Zdravi dobrovoljci koristili su jednu dozu 150 mg deuterijem obeleženog α-RRR-tokoferola uz sledeće tipove doručka:

  1. maslac sa tostom (17,5 g masti),
  2. žitarice sa punomasnim mlekom (17,5 g masti),
  3. žitarice sa mlekom sa smanjenim udeom masnoća (2,7 g),
  4. voda (0 g masnoća).

Deuterijem obeležen vitamin E omogućava specifično merenje bioraspoloživosti na koju ne utiče vitamin E u hrani. Merena je koncentracija u plazmi i hilomikronima, transportnim proteinima kojima se prenosi deo vitamina E (pogledati dalje u tekstu). Najbolja je apsorpcija bila u grupi ispitanika sa maslacem i tostom, koja je u proseku prelazila 9 µmol/l, dok su u grupi 3 i 4 koncentracije bile ispod 1 µmol/l. Koncentracije u hilomikronima odražavale su isti trend. Najniže koncentracije bile su u grupi 4 [41]. Koliko je masti dovoljno? Prema jednoj studiji, nema razlike između 3 i 36 grama masti u obroku, ali rezultate treba uzeti s oprezom, jer studija nije koristila deuterijem obeležen vitamin E [42]. Jabuke sadrže vitamin E, ali je bioraspoloživost iz njih niska. Dodatak 6 % masti u punomasnom sirnom namazu povećava bioraspoloživost dva puta, a 21 % masti povećava je tri puta. Prema studiji sa jabukama, svaki gram masti povećava apsorpciju α-tokoferola za 0,43 mg [43]. Dakle, ne treba nam puno masti za povećanje bioraspoloživosti. Srećom, vitamin E često dobivamo u uljima bogatim namirnicama. Koristite li suplement vitamina E, ne uzimajte ga natašte, već s obrokom koji sadrži masnoće; na primer, bit će dovoljna salata začinjena uljem.

Koji su drugi faktori? Biljni steroli, retinoinska kiselina, visoke doze omega-3 kiseline EPA (eikoza-pentaenska kiselina) i vlakna mogu smanjiti apsorpciju vitamina E [44, 45]. Te podatke isto treba uzeti sa dosta opreza. Na primer, glukomanan iz biljke konjac smanjuje apsorpciju visokih doza vitamina E (čak 500 mg) [46], ali pektin, guar, alginati, celuloza i pirinčane mekinje je ne smanjuju [47]. U kohortnoj studiji povećani unos vlakana ne smanjuje prosečan nivo vitamina E u krvi [48]. Povećanje polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) u uljima smanjuje bioraspoloživost, premda ne direktnim mehanizmom, već činjenicom kako PUFA-e oksidiraju u sistemu za varenje, a vitamin E pak reaguje sa oksidovanim polinezasićenim masnim kiselinama, i time mu se smanjuje raspoloživa količina. Povećanje fosfolipida u ishrani potencijalno smanjuje apsorpciju, verovatno zbog uticaja na veličinu micela – povećavaju micele i time smanjuju efikasnost apsorpcije.

Nivo usitnjenosti vrlo je bitan za orašaste namirnice poput badema. Mleveni bademi verovatno imaju bolju bioraspoloživost [49], praksu koju poznajemo iz pravljenja kolača. Ta je činjenica podsetnik da dobro žvaćete orašaste plodove. Neki faktori su nepredvidljivi. Vitamin E iz jabuka je slabo bioraspoloživ, oko 0,5 posto, dok je onaj iz banana vrlo visok, gotovo 100 posto. Hemijski sastav zelenog lisnatog povrća ne utiče znatno na raspoloživost, ali je ona verovatno niža od vitamina E iz orašastih plodova [50]. 

Mehanizam apsorpcije i distribucija

Apsorpcija vitamina E delomično liči na apsorpciju koenzima 10. On se apsorbuje zajedno sa mastima, što znači da je zdrav mehanizam apsorpcije masti  ̶  što uključuje delovanje esteraza, enzima koji cepaju trigliceride masnoća, kao i žučnih soli  ̶  nužno potreban i za apsorpciju vitamina E. To se odnosi i na fiziološki prisutne estre vitamina E. Holesteril-estar hidrolaza razgrađuje estre vitamina E u sadržaju creva, dok pankreatična lipaza ne deluje [51]. Deo (ili znatan deo) estra vitamina E razgradi se verovatno i u enterocitima, jer se kod zdravih dobrovoljaca estar vitamina E i sirćetne kiseline apsorbuje i bez prisutnih esteraza u sadržaju creva [52]. Malapsorpcija (loša apsorpcija) masti smanjuje apsorpciju vitamina E.

Vitamin E ima dobru linearnost bioraspoloživosti. To znači da veće doze proporcionalno povećavaju nivo krvi. Doze od 318 mg i 689 mg all-rac α-tokoferola linearno povećavaju doze u krvi [53]. To ne vredi za sve nutrijente, na primer vitamin C ne pokazuje takav proporcionalni porast (videti: vitamin C). Zbog toga se sumnjalo da je proces apsorpcije vitamina E posredovan pasivnom difuzijom, jednostavnim prolaskom kroz ćelijsku membranu. Sa druge strane, uočeno je da je apsorpcija najveća u sredini tankog creva te postoji potencijalno „takmičenje“ u apsorpciji vitamina E, što znači da njegova apsorpcija verovatno uključuje posebne receptore. Danas ih znamo nekoliko, to su Niemann-Pick C1 sličan proteinu 1 (NPC1L1), Scavanger receptor B I (SR-B-I) i CD36 [45, 51]. NPC1L1 protein služi i apsorpciji holesterola i lek koji ga koči, ezetimib, smanjuje i apsorpciju vitamina E. Pomoću NPC1L1 možemo apsorbirati i fitosterole, vitamin D i lutein, a SR-B-I karotenoide, vitamin D i K grupu. Ovi transportni sistemi ne razlikuju pojedine tokoferole i tokotrienole, što znači da ih jednako dobro apsorbujemo. Mada, verovatno se neki tokotrienoli efikasnije apsorbuju u enterocite od tokoferola [54]. Selekcija vitamin E kompleksa dogodiće se tek kasnije. U enterocitu, vitamin E se nakuplja verovatno u mikrozomima.

Jednom kada se nađe u enterocitu, vitamin E ulazi konačno u krvotok istim mehanizmom kao i masti. Dva proteina, koji se na engleskom jeziku zovu microsomal triglyceride transfer protein (MTP) i secretion-associated Ras related GTPase 1B (SAR1B), presudna su za nastanak hilomikrona i time apsorpciju vitamina E.

Nakon što prođe kroz crevne ćelije – enterocite, vitamin E ponašaće se kao i mnoge masnoće. Uz pomoć ApoB proteina, koji je neophodan za daljnje kretanje vitamina E po telu, ugradiće se u lipoproteine – hilomikrone, ali i druge (VLDL, pa čak i u HDL). Ali, glavni transporteri od creva su hilomikroni. Kao i za vreme apsorpcije u enterocit, na ovom koraku ne postoji diskriminacija među molekulima vitamina E kompleksa, poput tokotrienola, β- ili γ-tokoferola i sintetskog all rac α-tokoferola. Svi se jednako efikasno ugrađuju. Proces preferencije prema α-tokoferolu nastaće tek u jetri pomoću α-tokoferil-transportnog proteina (α-TTP), koji će iz hilomikrona „uzeti“ α-tokoferol.

α-TTP preferira alfa tokoferol u odnosu na sve druge tokoferole i tokotrienole [55]. Nekada smo mislili kako je to dominantni razlog zašto α-tokoferola ima u organizmu više u odnosu na sve druge vitamine E, ali to nije tačno, jer i metabolizam diktira takvu evolucijsku preferenciju (videti dalje). Čak i kad druge tokoferole i tokotrienole unosimo u znatnijim količinama, zadržaće se preferencija prema α-tokoferolu. Ipak, α-TTP nije veoma specifičan, te se i drugi tokoferoli i tokotrienoli iz jetre izlučuju u krv putem lipoproteina, ali u manjoj meri. α-TTP ima veću preferenciju prema prirodnom alfa tokoferolu, RRR. To je i spasilo suplementaciju sintetskim α-tokoferolom, jer će se neprirodni izomeri vitamina E izbaciti iz organizma. Preferencije alfa-TTP mogli bismo sažeti ovako:

  1. tokoferoli>tokotrienoli
  2. alfa-tokoferol>beta-tokoferol >gama-tokoferol > delta-tokoferol (alfa-TTP ima samo 50 % afiniteta za beta, 10-30 % za gama i samo 1 % za delta u odnosu na alfa tokoferol)
  3. RRR-alfa-tokoferol >2R-alfa-tokoferol > 2S-alfa-tokoferol.

Selekcija α-TTP proteinom nije jedini proces kojim organizam preferira α-RRR-tokoferol. Metabolizam tokoferola je drugi mehanizam.

Kako se distribuira α-tokoferol? Jetra izlučuje vitamin E u krvotok kroz VLDL proteine, tip lipoproteina koji inače i služe za transport lipida u krvi. Tokoferoli se lako izmenjuju između drugih lipoproteina i nalazimo ih i u LDL-u i HDL-u. Različita tkiva uzimaju vitamin E na različite načine. Mišići i masno tkivo uzimaju ga iz VLDL čestica, jer poseduju enzim koji razgrađuje VLDL, lipoprotein lipazu. Drugi organi, poput pluća, mozga i jetre, mogu uzeti vitamin E i iz HDL proteina. Cirkulacija vitamina E u organizmu je vrlo dinamičan proces, gde se deo vraća iz tkiva u jetru i nazad, deo metabolizira, a nova količina dolazi hranom [56]. Samo poluvreme života α-RRR-tokoferola u krvi je vrlo dugo, više od dva dana, a verovatno je tako dugo zbog velike dinamike izmene tkiva – jetre. Nasuprot njemu, poluvreme drugih oblika vitamina E je kraće, na primer, ono gama-tokoferola je oko 12 sati. Podsetimo da postoji razlog za to – α-TTP i brži metabolizam.

Za razliku od nekih vitamina, poput B12, ne postoji pravi skladišni organ, ali zato većinu vitamina E nalazimo u masnom tkivu [7]. Nivou drugih tokoferola, osim α-tokoferola, poput gama-tokoferola, zavise od ishrane. Određivanje nivoa tih oblika vitamina E u masnom tkivu vrlo je korisno za procenu višemesečnog proseka unosa vitamina E hranom, jer se smatra kako su potrebne oko dve godine da se promeni nivo vitamina E u masnom tkivu nakon promene ishrane. Ali, takvo određivanje je daleko invazivnije od običnog određivanja krvi.

Metabolizam i izlučivanje vitamina E 

Prvi opisani metaboliti vitamina E bili su tzv. Simonovi metaboliti – tokoferonska kiselina i tokoferonolakton. Oni nastaju otvaranjem kromanskog prstena i cepanjem (oksidacijom) fitilnog lanca [57]. Šezdesetih godina u urinu pacova tretiranih α-tokoferolom izolovan je prvi put jedinjenje kompleksnog naziva α-2,5,7,8-tetrametil-2-(β-karboksietil)-6-hidroksikroman, jednostavnijeg naziva α-CEHC.

Razgradnja tokoferola do CEHC započinje oksidacijom „repića“, odnosno fitilnog lanca. Dva su enzima ključna u tom procesu: citokrom CYP4F2 i CYP3A4. Ta je oksidacija na omega (ω), zadnjem ugljenikovom atomu fitilnog lanca. Prvo nastaje 13-hidroksi-tokoferol, potom se oksiduje u karboksilnu kiselinu, a nakon toga dolazi do β-oksidacije. U tom procesu lanac se skraćuje za dva ugljenikova atoma i u pet ciklusa skraćivanja nastaje CEHC [44].

Na sličan način razgrađuju se i tokotrienoli, ω oksidacijom i β-oksidacijom, ali dvostruke veze bi u teoriji kočile proces β-oksidacije. Stoga pre svakog kruga β-oksidacije dolazi do enzimske saturacije, odnosno pretvaranja dvostruke u jednostruku vezu.

Svi drugi tokoferoli i tokotrienoli zbog manjeg afiniteta za α-TPP, a time i manjeg prenosa u krvotok, imaju i veću mogućnost da ih drugi enzimi u jetrenim ćelijana metabolizuju. α-TPP brže „spašava“ alfa-RRR-tokoferol od drugih, tako da se i on više nakuplja u organizmu. No, postoj i drugi mehanizam. CYP 4F2 ima manji afinitet za α-tokoferol u odnosu na druge tokoferola i tokotrienole, što znači da najsporije metabolizuje (inaktivira) α-tokoferol, a druge metabolizuje brže. Time i CYP 4F2 osigurava veći nivo α-RRR-tokoferola u odnosu na druge molekule vitamina E. Sezamin iz sezama smanjuje razgradnju vitamina E pomoću CYP 4F2 i u ljudima raste udio γ-tokoferola nakon konzumacije sezama [58]. To je jedan od dokaza kako je metabolizam jednako bitan da telo preferirano koristi α-tokoferol.

Dvostruki nivo preferencije α-tokoferola podstakao je američki Food and Nutrition Board da izjednači pojam vitamina E u suplementima s α-tokoferolom.

Na kraju cele sage, postavimo pitanje  ̶  prirodni ili sintetski? Izbor je vaš i zavisi od vaših preferencija. Neki vole pojam prirodnog, ali s druge strane, primenu sintetskog, racemičnog, spašava selektivnost nakupljanja samo jednog, α-RRR-tokoferola. 

Klinička primena vitamina E

Konzumacija hrane bogate vitaminom E štiti kardiovaskularni sistem, ali ne i vitamin E u suplementima. Stanja i bolesti poput dijabetesa tipa II, policističnih jajnika i masne jetre mogu povećati potrebu za vitaminom E. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom.

Teorija za vitamin E je glasila: vitamin E smanjuje rizik od reaktivnih kiseonikovih vrsta u koje pripadaju i slobodni radikali, pa nam vitamin E može poslužiti u prevenciji raznih kardiovaskularnih bolesti, metaboličkih bolesti, tumora, degenerativnih bolesti poput makularne degeneracije i pada kognitivnih funkcija. Studije nisu potvrdile velika očekivanja. Čini se uopšteno kako je pristup jednog čarobnog vitaminskog molekula (li kombinacije nekoliko njih) u prevenciji za opštu populaciju, nezavisno od načina ishrane i unosa vitamina, pokazao koliko je takav nepotpun pristup pregazilo vreme.

Kardiovaskularni sisitem – primarna prevencija

Opservacijske studije

Velika finska studija sprovedena na 5133 učesnika između 30 i 69 godina trajala je čak 14 godina. Kroz upitnike o ishrani pratio se unos karotenoida, vitamina C i vitamina E. Osobe sa povećanim unosom hrane bogate vitaminom E (više od 7 mg dnevno) u odnosu na one s manje od 3,5 mg dnevno imali su 35 posto manji rizik od smrti zbog kardioloških bolesti. U studiji su uzeti u obzir zbunjujući faktori (confounders), poput starosti, telesne težine, pušenja, povišenog krvnog pritiska i nivoa holesterola [59].

U američkoj studiji se kod 34 486 postmenopauzalnih žena pratio unos vitamina A, C i E kroz suplemente i ishranu. Žene sa najnižim unosom imale su povišen rizik od smrti zbog kardioloških bolesti u odnosu na žene sa najvišim unosom kroz sedam godina [60]. Glavna zamerka studiji je odsustvo kontrole, ali to se od ove opservacijske studije nije ni moglo očekivati.

Intervencijske studije

Women’s Health Study (WHS) studija je dizajnirana kao placebo kontrolisana studija sa početnih 39 876 ispitanica sa 600 IU prirodnog vitamina E svaki drugi dan. Praćeni su nefatalni infarkti miokarda, nefatalni moždani udari, ukupan broj smrti uzrokovanih kardiovaskularnim bolestima, kao i invazivni tumor. Prosečno vreme praćenja pacijenata bilo je deset godina. U WHS studiji nije primećen uticaj na oboljevanje ili smrt od tumora. Nije bilo razlike između placeba i vitamina E u broju infarkta miokarda i moždanog udara, kao ni ukupnoj smrtnosti. 24 posto smanjen je rizik od smrti izazvanih kardiološkim bolestima. Zanimljivo, najveću korist suplementacije vitaminom E imala je populacija starija od 65 godina, u kojoj je smrt izazvana kardiološkim bolestima smanjena čak 49 posto, a broj nefatalnih infarkta miokarda 34 posto. Vitamin E je smanjio i venske tromboembolije 26 posto kod žena starijih od 65 godina, kao i čak 44 posto u žena sa istorijom venskih tromboembolija [61]. Kritike nisu izostale. Naime, u studiji je bio relativno mali udeo žena starijih od 65 godina i posebna studija dizajnirana baš za tu populaciju bila bi korisna pre nego što se olako krene u zaključak o prevenciji venske tromboembolije [62].

Physicians’ Health Study II (PHS II) pratila je grupe kroz prosečnih osam godina, placebo grupu i grupu koja je uzimala sintetski, all rac vitamin E 400 IU svaki drugi dan, kao i 500 mg vitamina C svaki dan. U studiji je uključen 14 641 muški lekar. Praćeni su nefatalni infarkti miokarda, nefatalni moždani udari, te smrti uzrokovane kardiovaskularnim bolestima. U PHS II studiji nije primećen povoljan učinak vitamina E i C niti u jednom od praćenih parametra u odnosu na placebo. Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je veći u grupi suplementiranoj vitaminom E (HR, 1.74 [95 % CI, 1.04-2.91)] [63]. Skorija metaanaliza nije potvrdila povećan rizik od moždanog udara [64].

Kardiovaskularni sistem  ̶  sekundarna prevencija

Intervencijske studije

CHAOS (Cambridge Heart Antioxidant Study) bila je dvostruko slepa, randomizovana klinička studija sa ukupno 2002 pacijenta sa koronarnom bolešću srca. Pacijenti su koristili od 400 IU do 800 IU α-RRR-tokoferola i svi su praćeni u proseku 510 dana. U CHAOS studiji pacijenti koji su koristili vitamin E imali su čak 77 posto manji broj nefatalnih infarkta miokarda. No, ta ista grupa imala je i neznatno veći broj smrti izazvanih kardiovaskularnim bolestima [65].

Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) bila je velika placebo kontrolisana multicentrična studija sa početnim 9541 ispitanikom/icom, 400 IU α-RRR-tokoferola dnevno. U studiju su uključeni ljudi sa dokumentovanim kardiovaskularnim bolestima ili dijabetesom. Primarno su bili praćeni infarkt miokarda, moždani udar, smrt zbog kardiovaskularnih bolesti, a sekundarno hronični zastoj srca, nestabilna angina i revasuklarizacije. Studija je trajala gotovo šest godina. Nastavak (follow up) studija HOPE studije nazvan je HOPE-TOO studija. U nju su bila uključena početna 3994 ispitanika/ica iz HOPE studije sa istom intervencijom i praćeni su isti ishodi. Dodatno su bili praćeni oboljevanje i smrt od malignih tumora. Prosečno vreme trajanja praćenja pacijenata u studiji bilo je sedam godina. U HOPE studiji grupa suplementirana vitaminom E nije se razlikovala od placebo grupe niti u jednom od praćenih parametara. U HOPE-TOO studiji nije primećena nikakva razlika u oboljevanju ili smrti uzrokovanima malignim tumorima između dve grupe. Nije primećen nikakav povoljan učinak u odnosu na placebo u kontekstu kaardiovaskularnog sistema. Premda, učesnici grupe suplementirane vitaminom E imali su 21 posto više hospitalizacija zbog hroničnog zastoja srca i 13 posto veću mogućnost od oboljevanja od hroničnog zastoja srca [66].

Rezultate HOPE studije potvrdile su još dve, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico (GISSI), kod pacijenata koji su preboleli infarkt miokarda, te The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene cancer prevention (ATBC) kod pušača [67, 68]. Sve tri studije bile su hladan tuš za ideju o sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti vitaminom E.

Maligni tumori

Ideja o korišćenju vitamina E u prevenciji malignih tumora dolazi iz romantičnog razdoblja velikih očekivanja antioksidanasa kao univerzalne zaštite organizma. Mehanizmi nastanka malignih tumora daleko nadilaze pojednostavljenu viziju reaktivnih kiseonikovih molekula kao krivaca za tumore. Sa današnjeg aspekta, razočaranja su bila očekivana, ali smo zahvalni studijama. Da nismo probali, nikada ne bismo znali. Delovanje na neke tipove tumora, ako i postoji, prilično je specifično.

Prospektivne studije

Već citirane Women’s Health Study (WHS) i Physicians’ Health Study II (PHS II) dobro su iskorišćene u praćenju rizika od oboljevanja i smrti od malignih tumora. Suplementacija nije smanjivala rizik. U ATBC studiji kod pušača rezultati su ukazivali na mogućnost manjeg rizika od nastanka karcinoma prostate. Veći unos vitamina E hranom ili suplementima ne smanjuje rizik od oboljevanja od karcinoma jajnika [69]. Metaanaliza osam prospektivnih i tri intervencijske randomizovane studije ukazuje na moguće smanjenje rizika od nastanka karcinoma mokraćne bešike [70]. Slabost ove analize je grupiranje intervencijskih i prospektivnih studija.

Intervencijske studije

SELECT studija je trebala ponuditi specifičan odgovor. U njoj se pratio uticaj suplementacije vitamina E u dozi 180 mg α-RRR-tokoferola, sa i bez selena u obliku selenometionina na čak 35 553 ispitanika [71]. SELECT studija je prekinuta nakon pet godina, jer nije uopšte uočen ikakav povoljan učinak. U „follow up“ delu te studije uočen je veći rizik od nastanka karcinoma prostate u grupi koja je primala vitamin E sa mehanizmima koji nam nisu jasni. Ova vest se svojevremeno čak i našla u medijima i prilično uticala na javnost zbog rušenja pojednostavljenog mita o antioksidansima. Kasnija analiza studije nas je podučila kako nasumično davanje suplemenata bez procene statusa i rizika nije dobar put. Rizik je bio povećan kod ispitanika sa nižom nivoom selena na početku studije suplementiranim vitaminom E, kao i višom razinom selena na početku studije, sa suplementiranim selenom [72].

Druge indikacije

Vitamin E ne smanjuje rizik od nastanka makularne degeneracije, niti odlaže vrijeme njenog nastanka [73]. Primena više nutrijenata, među kojima je i vitamin E, može potencijalno usporiti već nastali proces, ali ne postoji takav nivo dokaza samo za vitamin E [74]. AREDS studija bila je najveća studija. Samo vitamin E iz hrane, a ne iz suplemenata, smanjuje rizik od nastanka sive mrene [75].

Premda su starije studije upućivale na povoljan učinak kod Alzheimerove bolesti, ni vitamin E iz hrane niti iz suplemenata ne deluje na tok i ishode ove bolesti [76]. Vitamin E ne pomaže u poboljšanju kognitivnih funkcija inače zdravih ljudi starijih od 40 godina [77]. Vitamin E, sam ili u kombinaciji s omega-3 kiselinama, ne smanjuje simptome valunga u (peri)menopauzi [78]. Vitamin E nije delotvoran u lečenju depresije i anksioznosti [79]. Sasvim očekivano, vitamin E nije delotvoran kod simptoma i progresiji reumatoidnog artritisa [80]. Vitamin E nije delotvoran u lečenju nealkoholnog steatohepatitsa kod dece mereno praćenjem jetrenih enzima, fibroze, HOMA-IR, indeksa telesne težine, triglicerida i HDL holesterola [81].

Premda kod dece vitamin E nije delotvoran u lečenju nealkoholnog steatohepatitsa, kod odraslih može smanjiti nivo jetrenih enzima u krvi kao primarni ishod, i poboljšati histološki nalaz jetre kao sekundarni ishod [82].

Metaanaliza dvanaest malih studija korišćenja vitamina E potvrdila je poboljšanje simptoma Abnormal Involuntary Movements Scale (AIMS) kao ishodom studija [83, 84]. Potrebne su nam veće studije za potvrdu ovog zanimljivog mogućeg aspekta korišćenja vitamina E, barem kao adjuvantne terapije. Prosečne doze bile su visoke, 1200-1600 IU α-RRR-tokoferola. Metaanaliza dvanaest studija u žena obolelih od sindroma policističnih jajnika utvrdila je povoljan učinak na nivo triglicerida, LDL holesterola, obuhvat struka i HOMA-IR, odnosno smanjenje insulinske rezistencije. Prosečna doza u studijama bila je 400 IU α-RRR-tokoferola, ali u dve studije doza je bila samo 30 mg α-RRR-tokoferola [85]. Metaanaliza 113 randomizovanih kliničkih studija niza mikronutrijenata ukazuje na moguću bolju kontrolu glikemije vitaminom E [86].

Tokotrienoli u klinici

Tokotrienoli su postali popularni zadnjih desetak godina i rado su viđen proizvod suplementacijske industrije. Nazivaju ih zapostavljenom decom vitamin E kompleksa i pretklinička istraživanja ukazuju na delovanja različita od tokoferola (videti: Struktura i fiziologija vitamin E kompleksa). Tokotrienoli su na onom mestu gde je α-tokoferol bio pre trideset ili četrdeset godina, kada su prospektivne studije i analize u krvi inicirale intervencijske studije. Navedimo jedan primer.

U prospektivnoj studiji 232 osobe koje nisu u početku studije bolovale od neurodegenerativnih bolesti i demencije praćene su kroz šest godina. Veći rizik od razvoja demencije bio je kod osoba s nižim nivoom tokoferola i tokotrienola [87]. Još tri studije potvrdile su takvu korelaciju [88]. Opečeni iskustvom tokoferola, trebamo biti vrlo oprezni u olakom marketingu tokotrienola, jer ne postoji randomizovana i placebo kontrolisana studija primjene tokotrienola kod neurodegenerativnih bolesti.

Broj studija, baš kao i učesnika u studijama, mali je. Postoji i „rat“ između proizvođača α- i γ- tokotrienola s jedne strane, i δ-tokotrienola s druge strane, gde se pokušava dokazati prednost pojedinog oblika u prevenciji bolesti. Bez velikih studija ne treba preuraniti sa zaključcima. Mogući pravci novih studija su periferna neuropatija i nealkoholni statohepatitis [89-93].

Postoje i kritike na račun tokotrienola, jer ih selekcijom s α-TTP i brzim metabolizmom uklanjamo brže iz tela. To će možda i otežati ispravno doziranje.

Koliko nam treba vitamina E, gde se nalazi u hrani i koji su oblici u suplementima?

Odrasloj osobi je potrebno 15 miligrama prirodnog ili 30 mg sintetskog α-tokoferola dnevno. Biljna ulja poput suncokretovog, sojinog, kao i ulja lešnika i masline izvor su vitamina E, a rekorder je ulje pšeničnih klica, koje se može koristiti i kao hrana. Bademi, kikiriki i suncokretove semenke odličan su izvor vitamina E, ali i namirnice poput spanaća, paradajza i listova. Koriste li se suplement ili povrće kao izvor vitamina E potrebno ih je uzeti sa obrokom koji sadrži masti ili ulja, jer to omogućuje znatno bolju apsorpciju. U razvijenijim državama suplementi su uz hranu postali izvor vitamina E.

Nakon pojednostavljenja doziranja, preporuke unosa dnevnih doza vitamina E američkog Food and Nutrition Borda prikazane su u tablici [94].

 

Preporučeni dnevni unos α-tokoferola

Najveći dnevni unos

Starost

Muškarci

Žene

Trudnoća

Dojenje

 

0–6 meseci

4 mg

4 mg

  

7–12 meseci

5 mg

5 mg

  

1–3 godina

6 mg

6 mg

  

200 mg

4–8 godina

7 mg

7 mg

  

300 mg

9–13 godina

11 mg

11 mg

  

600 mg

14+ godina

15 mg

15 mg

15 mg

19 mg

14-18 godina 800 mg

19+ godina 1000 mg

Podsjetimo se pretvaranja jedinica i odnosa sintetskog i prirodnog vitamina E:

  1. 1 mg α-tokoferola ekvivalentan je 1 mg prirodnog RRR α-tokoferola i 2 mg sintetskog all-rac α-tokoferola.
  2. 1 mg α-tokoferola jednak je 1.49 IU prirodnog RRR α-tokoferola i 22 IU sintetskog all-rac α-tokoferola

Zašto postoji gornja granica unosa vitamina E? Velike doze vitamina E kod eksperimentalnih životinja povećavaju rizik od krvarenja. U dve velike studije, Physicians’ Health Study II sa 14 641 učesnikom, kada je korištena doza od 180 mg sintetskog vitamina E svaki drugi dan, i finska studija kod pušača koji su koristili 50 mg dnevno, potvrđen je povećani rizik od hemoragičnog moždanog udara [27, 63]. Treba biti oprezan sa zaključcima. Navedeni učesnici koristili su druge lekove i suplemente i mnogi su imali hronične bolesti. Kasnija analiza podataka nije pokazala povećanje rizika [95]. Velike doze blizu gornje granice ionako i nema smisla uzimati, jer im nije dokazana zdravstvena korist u odnosu na manje doze.

Koja je hrana bogata vitaminom E, odnosno konkretno α-tokoferolom? Poslužit ćemo se FoodData Central kao izvorom podataka.

Namirnica

Sadržaj mg/100 g

Namirnica

Sadržaj mg/100 g

Ulje pšeničnih klica

149

Kikiriki maslac

9,11

Ulje lešnika

47,2

Kikiriki, neprženi

8,3

Ulje šafrana

46

Kikiriki, prženi

6,91

Ulje suncokreta

41.1

Brazilski orah

5,65

Maslinovo ulje

20,9

Žumance jajeta

5,64

Semenke suncokreta

19,6

Spanać

3,5

Bademi

19

Listovi maslačka

3,4

Pšenične klice

16

Repa

2,7

Lešnik

15

Paradajz sok

2,1

Sada razumete zašto se u smernicama sugeriše konzumacija semenki i orašastih plodova. Vitamin E je jedan od razloga. Stepen usitnjenosti je bitan, odnosno dobro žvakanje. „Mleko“ badema, lešnika ili suncokreta jedni su od mogućih izvora vitamina E. Ulje pšeničnih klica doslovce može biti suplement vitamina E, jer 10 grama u proseku zadovoljava dnevne potrebe. Neobično je da je ulje pšeničnih klica popularnije u kozmetici, a manje u ishrani. Antipšenična hajka (i kad ne treba) nije mu, nažalost, išla na ruku. Čak i neke zelene namirnice, poput spanaća i maslačka, vrlo su bogate vitaminom E, ali je bioraspoloživost manja ako im ne dodate ulje kao začin. Neki industrijski proizvodi žitarica, kao i margarini budu dodatno obogaćeni vitaminom E, ali vama prepuštam odluku hoćete li ih jesti.

Što se nalazi u suplementima?

Prirodni tokoferoli dobijaju se iz biljnih ulja. Sastav pojedinih tokoferola u proizvodu zavisi od izvora, a vrlo su česti mešani tokoferoli iz soje. Ponekad se mešani tokoferoli reklamiraju kao superiorni, te se navode in vitro ili in vivo studije poput citiranih [96, 97]. Na temelju takvih podataka ne možemo doneti zaključak o superiornosti i verovatno nisu efikasniji od čistog α-tokoferola.

Čisti α-RRR-tokoferol dobija se izolacijom mešanih tokoferola iz biljnih izvora. Budući da najveći broj metilnih grupa ima α-RRR-tokoferol, dobijaju se permetilacijskom reakcijom u dva koraka. U prvom nastaju kloro-, amino- i hidroksimetil derivati, koji se u drugom koraku prevode u metilne grupe [98]. Na taj se način sačuva RRR izomer koristeći druge tokoferole kao ishodne supstance u sintezi. Ovakav oblik je vrlo čest u suplementima.

Sintetski all rac tokoferol dobiva se iz dva sintetska puta, jednog koji stvara hromanski prsten i drugog koji stvara fitilni lanac. Potom se ta dva molekule spajaju. Kao krajnje jedinjenje za hromanski prsten može se koristiti m-krezol, koji se metilira u trimetilfenol i potom oksiduje u kinon. Kao krajnja jedinjenja mogu se koristiti i mezitol, izoforoni i dietilketon [98]. Fitilni lanac može se dobiti na više načina. C3+C2 način sinteze koristi aceton i acetilen kao krajnji produkt, a produženje za C3 jedinicu postiže se reakcijom sa alil alkoholom sa metil-acetoacetatom ili izopropenil-metil-eterom. Često se koriste druge krajnje supstance koje su prirodne i dobijaju se, na primer, iz eteričnih ulja. To su mircen ili citral.

I prirodni α-RRR-tokoferol i all rac α-tokoferol mogu se esterifikovati. Na taj način tokoferol bude stabilniji u proizvodima. U sistemu za varenje ti se estri enzimski razgrađuju (videti: Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje). Najčešći estar je acetat, estar tokoferola i sirćetne kiseline. Neko vreme bio je jako popularan tokoferil-sukcinat, ali i fosfat i nikotinat. Ne postoji prednost estara, osim fizikalno-hemijskih osobina. Oni u krvotok ne ulaze kao estri, a bioraspoloživost tokoferola, tokoferil-acetata i tokoferil-sukcinata vrlo je slična i niti jedan nije bolje bioraspoloživ [99]. Tokoferil-nikotinat ima potencijalno zanimljiv mehanizam delovanja u srčanom mišiću i postoji kao suplement, ali i on se hidrolizuje u sistemu za varenje i malo je verovatno da deluje na nastanak ovog estra u tkivima (videti: Struktura i fiziologija vitamin E kompleksa).

Vrlo retko se znaju sresti formulacije sa povećanom bioraspoloživošću; na primer, samoemulgujuća formulacija je najmanje dva puta bolje bioraspoloživa [100]. S obzirom na dobru linearnost, relativno dobru bioraspoloživost, postavlja se pitanje je li to uopšte potrebno? Za posebne populacije koje imaju problem sa stvaranjem žuči ionako imamo TPGS (videti: Nedostatak i određivanje nedostatka vitamina E).

Interakcije s lekovima

Vitamin E se treba koristiti u razumnoj dozi ispod 250 mg ako se koristi s varfarinom, lekom koji smanjuje zgrušavanje krvi. Vaš će lekar pratiti terapiju pregledima. Koristite li lek ezetimib koji se koristi kod povišenog holesterola hranu bogatu vitaminom E ili suplement odvojite barem četiri sata od uzimanja leka. Oralni retinoidi koji se koriste u lečenju nekih kožnih bolesti mogu smanjiti apsorpciju vitamina E.

U životinjskim modelima velike doze vitamina E mogu antagonizovati vitamin K, pa se svuda nalaze upozorenja da treba biti oprezan kod istovremene primene varfarina, vitamina E, ali i drugih antikoagulansa. Koliko je to tačno? U elegantnoj studiji na zdravim ljudima i ljudima obolelim od reumatoidnog artritisa, visoke doze vitamina E (1000 IU α-RRR-tokoferola = 671 mg α-tokoferol ekvivalenata) tokom 12 nedeja menjaju vrlo senzitivan marker smanjene funkcije vitamina K – protein PIVKA-II, proteins induced by vitamin K absence [101]. Rezultati su prikazani tabelarno.

Grupa

PIVKA-II prije suplementacije ng/ml

PIVKA-II nakon suplementacije ng/ml

Pacijenti oboleli od reumatoidnog artritisa

1.7 ± 1.7

11.9 ± 16.1

Zdravi dobrovoljci

1.8 ± 0.6

5.3 ± 3.9

Visoke standardne devijacije ukazuju na velike individualne razlike, ali pozivaju na oprez. Korišćene doze su vrlo velike i tipično nisu prisutne u suplementima, ali ponovo upozoravaju na to da nema razloga koristiti doze bliske gornjoj tolerisanoj dozi jer su – nepotrebne. U placebo kontrolisanoj studiji, doze od 1200 IU all rac tokoferola (540,5 mg α-tokoferol ekvivalenata) dnevno nisu menjale PV INR kod ljudi na varfarinskoj terapiji [102]. Zanimljivo, dvoje učesnika studije koji su zbog povećanja PV INR-a zahtevali korekciju doze varfarina bili su u placebo grupi. To je poruka lekarima i farmaceutima da ne brzaju sa zaključcima šta je od suplemenata, a šta od promena ishrane ili drugih faktora izazvalo promenu PV INR-a. Nedostatak studije je njena kratkotrajnost, samo jedan mesec. Ne postoji konsenzus koji nivo nema potencijal menjanja koagulacijskih parametara, ali je verovatno 400 IU = 268,5 mg α-tokoferol ekvivalenata (videti Klinička primena). Takve doze nisu ni potrebne.

Od lekova na apsorpciju vitamina E najviše utiče orlistat, inhibitor lipaze. Sam orlistat je već zaboravljeni pristup lečenju gojaznosti od kojeg se previše očekivalo. Kao inhibitor lipaza smanjuje apsorpciju masti, pa logično smanjuje i apsorpciju vitamina E [103, 104]. Akutno smanjuje vitamin E oko 50 posto.

Holestiramin i holestipol, stari lekovi koji u sistemu za varenje vežu žučne kiseline, smanjuju apsorpciju vitamina E, jer manje žuči znači i manje efikasno nastajanje emulzija masti i vitamina E [105]. U skorašnjoj studiji na 25 pacijenata na terapiji statinima i holestiraminu pacijentima nije pao nivo vitamina E u krvi. Treba paziti na interpretaciju rezultata, jer je studija bila vrlo kratka (osam nedelja), a u tom vremenu obično ne dolazi do znatnijeg nedostatka vitamina E [106]. Danas se holestiramin i holestipol vrlo retko propisuju u lečenju.

Lek ezetimib je inhibitor NPC1L1 proteina i koristi se u lečenju hiperholesterolemije. Budući da se vitamin E apsorbižuje istim proteinom, postavilo se pitanje u kojoj meri on zaista smanjuje apsorpciju. Ukoliko se daje u isto vreme suplement vitamina E i ezetimib, AUC pada sa 106,3 μg×h/ml na 76,23. Ako se daje sa razmakom od 4 sata, ne dolazi do pada bioraspoloživosti. Kako se ezetimib koristi jednom dnevno, strategija i u ishrani i suplementaciji je odvajanje od doze ezetimiba za barem 4 sata [107].

Vrlo velike doze vitamina A mogu smanjiti apsorpciju tokoferola, jer vitamin A smanjuje SC-B-I receptor [50]. Ovakav slučaj nećemo susresti kod normalne suplementacije vitamina A, već samo kod visokih terapijskih doza njega ili njegovih analoga, poput oralnih retinoida, koji se koriste uglavnom u dermatologiji. Kod primene takvih lekova suplementacija tokoferolom je moguća. 

Reference:
  1. Wolf, G., The Discovery of the Antioxidant  Function of Vitamin E: the contribution of Henry A. Mattill. The Journal of Nutrition, 2005. 135(3): p. 363-366.
  2. Mattill, H., The Oxidative Destruction of Vitamins A and E: And the Protective Action of Certain Vegetable Oils. Journal of the American Medical Association, 1927. 89(18): p. 1505-1508.
  3. Cummings, M. J. and H. A. Mattill, The Auto-Oxidation of Fats with Reference to Their Destructive Effect on Vitamin E. The Journal of Nutrition, 1931. 3(4): p. 421-432.
  4. Niki, E. and M. G. Traber, A history of vitamin E. Ann Nutr Metab, 2012. 61(3): p. 207-12.
  5. Horwitt, M. K., et al., Effects of limited tocopherol intake in man with relationships to erythrocyte hemolysis and lipid oxidations. Am J Clin Nutr, 1956. 4(4): p. 408-19.
  6. Niki, E., Vitamin E : chemistry and nutritional benefits. 2019, London: Royal Society of Chemistry.
  7. Handbook of vitamins. 2007, Boca Raton: CRC Press : Taylor & Francis.
  8. Jensen, S. K. and C. Lauridsen, Alpha-tocopherol stereoisomers. Vitam Horm, 2007. 76: p. 281-308.
  9. Hoppe, P. P. and G. Krennrich, Bioavailability and potency of natural-source and all-racemic alpha-tocopherol in the human: a dispute. Eur J Nutr, 2000. 39(5): p. 183-93.
  10. Leth, T. and H. Sondergaard, Biological activity of vitamin E compounds and natural materials by the resorption-gestation test, and chemical determination of the vitamin E activity in foods and feeds. J Nutr, 1977. 107(12): p. 2236-43.
  11. Food Labeling: Revision of the Nutrition and Supplement Facts Labels, F.a.D. Administration, Editor. 2016. p. 259.
  12. Brigelius-Flohé, R., Bioactivity of vitamin E. Nutr Res Rev, 2006. 19(2): p. 174-86.
  13. Yamauchi, R., Vitamin E: Mechanism of Its Antioxidant Activity. Food Science and Technology International, Tokyo, 1997. 3: p. 301-309.
  14. Atkinson, J., D. Marquardt, and T. Harroun, The Behaviour of Vitamin E in Membranes, in Vitamin E: Chemistry and Nutritional Benefits. 2019, The Royal Society of Chemistry. p. 32-50.
  15. Zhong, S. and H. Yin, Lipid Peroxidation: Role of Vitamin E, in Vitamin E: Chemistry and Nutritional Benefits. 2019, The Royal Society of Chemistry. p. 118-133.
  16. Pal, S., et al., Alpha-tocopherol modulates the low density lipoprotein receptor of human HepG2 cells. Nutr J, 2003. 2: p. 3.
  17. Keaney, J. F., Jr., et al., Vascular incorporation of alpha-tocopherol prevents endothelial dysfunction due to oxidized LDL by inhibiting protein kinase C stimulation. J Clin Invest, 1996. 98(2): p. 386-94.
  18. Azzi, A., Many tocopherols, one vitamin E. Mol Aspects Med, 2018. 61: p. 92-103.
  19. Jiang, Q., et al., gamma-tocopherol, the major form of vitamin E in the US diet, deserves more attention. Am J Clin Nutr, 2001. 74(6): p. 714-22.
  20. Wagner, K. H., A. Kamal-Eldin, and I. Elmadfa, Gamma-tocopherol--an underestimated vitamin? Ann Nutr Metab, 2004. 48(3): p. 169-88.
  21. Ahsan, H., A. Ahad, and W. A. Siddiqui, A review of characterization of tocotrienols from plant oils and foods. J Chem Biol, 2015. 8(2): p. 45-59.
  22. Zainal, Z., et al., Therapeutic potential of palm oil vitamin E-derived tocotrienols in inflammation and chronic diseases: Evidence from preclinical and clinical studies. Food Res Int, 2022. 156: p. 111175.
  23. Fu, J.-Y., et al., Tocotrienols: From Bench to Bedside, in Vitamin E: Chemistry and Nutritional Benefits. 2019, The Royal Society of Chemistry. p. 12-31.
  24. Azzi, A., Tocopheryl Phosphate, in Vitamin E: Chemistry and Nutritional Benefits. 2019, The Royal Society of Chemistry. p. 75-87.
  25. Suzuki, Y.J., et al., Novel Functions of Vitamin E Nicotinate, in Vitamin E: Chemistry and Nutritional Benefits. 2019, The Royal Society of Chemistry. p. 88-97.
  26. McBurney, M., et al., Vitamin E status of the U.S. adult population by use of dietary supplements (1041.7). The FASEB Journal, 2014. 28(S1): p. 1041.7.
  27. Blumberg, J. and G. Block, The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study in Finland. Nutr Rev, 1994. 52(7): p. 242-5.
  28. Schuelke, M., Ataxia with Vitamin E Deficiency, in GeneReviews(®), M. P. Adam, et al., Editors. 1993, University of Washington, Seattle

              Copyright © 1993-2022, University of Washington, Seattle. GeneReviews is a registered trademark of the University of Washington, Seattle. All rights reserved.: Seattle (WA).

  1. Hentati, F., et al., Ataxia with vitamin E deficiency and abetalipoproteinemia. Handb Clin Neurol, 2012. 103: p. 295-305.
  2. Lee, J. and R. A. Hegele, Abetalipoproteinemia and homozygous hypobetalipoproteinemia: a framework for diagnosis and management. J Inherit Metab Dis, 2014. 37(3): p. 333-9.
  3. Burnett, J. R. and A. J. Hooper, Vitamin E and oxidative stress in abetalipoproteinemia and familial hypobetalipoproteinemia. Free Radic Biol Med, 2015. 88(Pt A): p. 59-62.
  4. Feldman, A. G. and R. J. Sokol, Neonatal Cholestasis. Neoreviews, 2013. 14(2).
  5. Götze, T., et al., Neonatal Cholestasis - Differential Diagnoses, Current Diagnostic Procedures, and Treatment. Front Pediatr, 2015. 3: p. 43.
  6. Sokol, R.J., et al., Multicenter trial of d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate for treatment of vitamin E deficiency in children with chronic cholestasis. Gastroenterology, 1993. 104(6): p. 1727-35.
  7. Galli, F., et al., Oxidative stress and antioxidant therapy in cystic fibrosis. Biochim Biophys Acta, 2012. 1822(5): p. 690-713.
  8. Okebukola, P. O., S. Kansra, and J. Barrett, Vitamin E supplementation in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 9(9): p. Cd009422.
  9. Kowdley, K. V., et al., Vitamin E deficiency and impaired cellular immunity related to intestinal fat malabsorption. Gastroenterology, 1992. 102(6): p. 2139-42.
  10. Weisshof, R. and I. Chermesh, Micronutrient deficiencies in inflammatory bowel disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2015. 18(6): p. 576-81.
  11. Grant, C. A. and E. L. Berson, Treatable forms of retinitis pigmentosa associated with systemic neurological disorders. Int Ophthalmol Clin, 2001. 41(1): p. 103-10.
  12. Rifai, N.H.A.R.W.C., Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. 2018.
  13. Jeanes, Y. M., et al., The absorption of vitamin E is influenced by the amount of fat in a meal and the food matrix. Br J Nutr, 2004. 92(4): p. 575-9.
  14. Roodenburg, A. J., et al., Amount of fat in the diet affects bioavailability of lutein esters but not of alpha-carotene, beta-carotene, and vitamin E in humans. Am J Clin Nutr, 2000. 71(5): p. 1187-93.
  15. Bruno, R. S., et al., Human vitamin E requirements assessed with the use of apples fortified with deuterium-labeled alpha-tocopheryl acetate. Am J Clin Nutr, 2006. 83(2): p. 299-304.
  16. Schmölz, L., et al., Complexity of vitamin E metabolism. World J Biol Chem, 2016. 7(1): p. 14-43.
  17. Szewczyk, K., A. Chojnacka, and M. Górnicka, Tocopherols and Tocotrienols-Bioactive Dietary Compounds; What Is Certain, What Is Doubt? Int J Mol Sci, 2021. 22(12).
  18. Doi, K., et al., Influence of dietary fiber (konjac mannan) on absorption of vitamin B12 and vitamin E. Tohoku J Exp Med, 1983. 141 Suppl: p. 677-81.
  19. Riedl, J., et al., Some dietary fibers reduce the absorption of carotenoids in women. J Nutr, 1999. 129(12): p. 2170-6.
  20. Greenwood, D. C., et al., The impact of high non-starch polysaccharide intake on serum micronutrient concentrations in a cohort of women. Public Health Nutr, 2004. 7(4): p. 543-8.
  21. Mandalari, G., et al., Release of protein, lipid, and vitamin E from almond seeds during digestion. J Agric Food Chem, 2008. 56(9): p. 3409-16.
  22. Desmarchelier, C. and P. Borel, Bioavailability of Vitamin E, in Physiology of the Gastrointestinal Tract (Sixth Edition), H.M. Said, Editor. 2018, Academic Press. p. 1181-1196.
  23. Reboul, E., Vitamin E Bioavailability: Mechanisms of Intestinal Absorption in the Spotlight. Antioxidants (Basel), 2017. 6(4).
  24. Nagy, K., et al., Double-balloon jejunal perfusion to compare absorption of vitamin E and vitamin E acetate in healthy volunteers under maldigestion conditions. Eur J Clin Nutr, 2013. 67(2): p. 202-6.
  25. Borel, P., et al., Postprandial chylomicron and plasma vitamin E responses in healthy older subjects compared with younger ones. Eur J Clin Invest, 1997. 27(10): p. 812-21.
  26. Tsuzuki, W., R. Yunoki, and H. Yoshimura, Intestinal Epithelial Cells Absorb γ-Tocotrienol Faster than α-Tocopherol. Lipids, 2007. 42: p. 163-70.
  27. Kono, N. and H. Arai, α-Tocopherol Transfer Protein, in Vitamin E: Chemistry and Nutritional Benefits. 2019, The Royal Society of Chemistry. p. 64-74.
  28. Rigotti, A., Absorption, transport, and tissue delivery of vitamin E. Mol Aspects Med, 2007. 28(5-6): p. 423-36.
  29. Brigelius-Flohé, R., Metabolism of Vitamin E, in Vitamin E: Chemistry and Nutritional Benefits. 2019, The Royal Society of Chemistry. p. 189-207.
  30. Cooney, R. V., et al., Effects of dietary sesame seeds on plasma tocopherol levels. Nutr Cancer, 2001. 39(1): p. 66-71.
  31. Knekt, P., et al., Antioxidant vitamin intake and coronary mortality in a longitudinal population study. Am J Epidemiol, 1994. 139(12): p. 1180-9.
  32. Kushi, L. H., et al., Dietary antioxidant vitamins and death from coronary heart disease in postmenopausal women. N Engl J Med, 1996. 334(18): p. 1156-62.
  33. Glynn, R. J., et al., Effects of random allocation to vitamin E supplementation on the occurrence of venous thromboembolism: report from the Women's Health Study. Circulation, 2007. 116(13): p. 1497-503.
  34. Violi, F. and P. Pignatelli, Letter by Violi and Pignatelli regarding article, "Effects of random allocation to vitamin E supplementation on the occurrence of venous thromboembolism: report from the Women's Health Study". Circulation, 2008. 117(15): p. e312; author reply e313.
  35. Gaziano, J. M., et al., Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. Jama, 2009. 301(1): p. 52-62.
  36. Cheng, P., et al., Vitamin E intake and risk of stroke: a meta-analysis. Br J Nutr, 2018. 120(10): p. 1181-1188.
  37. Stephens, N.G., et al., Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet, 1996. 347(9004): p. 781-6.
  38. Lonn, E., et al., Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. Jama, 2005. 293(11): p. 1338-47.
  39. Leppälä, J. M., et al., Controlled trial of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on stroke incidence and mortality in male smokers. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000. 20(1): p. 230-5.
  40. Marchioli, R., et al., Vitamin E increases the risk of developing heart failure after myocardial infarction: Results from the GISSI-Prevenzione trial. J Cardiovasc Med (Hagerstown), 2006. 7(5): p. 347-50.
  41. Leng, Y., et al., Association of vitamin E on the risk of ovarian cancer: a meta-analysis. Biosci Rep, 2019. 39(12).
  42. Lin, J. H., et al., Vitamin E consumption and the risk of bladder cancer. Int J Vitam Nutr Res, 2019. 89(3-4): p. 168-175.
  43. Lippman, S. M., et al., Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). Jama, 2009. 301(1): p. 39-51.
  44. Kristal, A. R., et al., Baseline selenium status and effects of selenium and vitamin e supplementation on prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst, 2014. 106(3): p. djt456.
  45. Evans, J. R. and J. G. Lawrenson, Antioxidant vitamin and mineral supplements for preventing age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 7(7): p. Cd000253.
  46. Evans, J. R. and J. G. Lawrenson, Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 7(7): p. Cd000254.
  47. Zhang, Y., et al., Vitamin E and risk of age-related cataract: a meta-analysis. Public Health Nutr, 2015. 18(15): p. 2804-14.
  48. Wang, W., et al., Effects of vitamin E supplementation on the risk and progression of AD: a systematic review and meta-analysis. Nutr Neurosci, 2021. 24(1): p. 13-22.
  49. Rutjes, A. W., et al., Vitamin and mineral supplementation for maintaining cognitive function in cognitively healthy people in mid and late life. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 12(12): p. Cd011906.
  50. Maghalian, M., R. Hasanzadeh, and M. Mirghafourvand, The effect of oral vitamin E and omega-3 alone and in combination on menopausal hot flushes: A systematic review and meta-analysis. Post Reprod Health, 2022. 28(2): p. 93-106.
  51. Lee, A., et al., Vitamin E, Alpha-Tocopherol, and Its Effects on Depression and Anxiety: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2022. 14(3).
  52. Nguyen, Y., et al., Efficacy of Oral Vitamin Supplementation in Inflammatory Rheumatic Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients, 2020. 13(1).
  53. Lin, M., et al., Vitamin E in paediatric non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2021. 45(3): p. 101530.
  54. Vadarlis, A., et al., Systematic review with meta-analysis: The effect of vitamin E supplementation in adult patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol, 2021. 36(2): p. 311-319.
  55. Xu, H., et al., Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol, 2022. 37(2): p. 60-66.
  56. Soares-Weiser, K., N. Maayan, and H. Bergman, Vitamin E for antipsychotic-induced tardive dyskinesia. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 1(1): p. Cd000209.
  57. Tefagh, G., et al., Effect of vitamin E supplementation on cardiometabolic risk factors, inflammatory and oxidative markers and hormonal functions in PCOS (polycystic ovary syndrome): a systematic review and meta-analysis. Sci Rep, 2022. 12(1): p. 5770.
  58. Kim, Y., et al., Could nutrient supplements provide additional glycemic control in diabetes management? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of as an add-on nutritional supplementation therapy. Arch Pharm Res, 2022. 45(3): p. 185-204.
  59. Mangialasche, F., et al., High plasma levels of vitamin E forms and reduced Alzheimer's disease risk in advanced age. J Alzheimers Dis, 2010. 20(4): p. 1029-37.
  60. Chin, K. Y. and S. S. Tay, A Review on the Relationship between Tocotrienol and Alzheimer Disease. Nutrients, 2018. 10(7).
  61. Pervez, M. A., et al., Effects of Delta-tocotrienol Supplementation on Liver Enzymes, Inflammation, Oxidative stress and Hepatic Steatosis in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Turk J Gastroenterol, 2018. 29(2): p. 170-176.
  62. Pervez, M. A., et al., Delta-tocotrienol supplementation improves biochemical markers of hepatocellular injury and steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, placebo-controlled trial. Complement Ther Med, 2020. 52: p. 102494.
  63. Chuar, P. F., et al., Tocotrienol-Rich Vitamin E (Tocovid) Improved Nerve Conduction Velocity in Type 2 Diabetes Mellitus Patients in a Phase II Double-Blind, Randomized Controlled Clinical Trial. Nutrients, 2021. 13(11).
  64. Hor, C. P., et al., Efficacy of Oral Mixed Tocotrienols in Diabetic Peripheral Neuropathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol, 2018. 75(4): p. 444-452.
  65. Ng, Y. T., et al., The Effects of Tocotrienol-Rich Vitamin E (Tocovid) on Diabetic Neuropathy: A Phase II Randomized Controlled Trial. Nutrients, 2020. 12(5).
  66. Food and P.o.D.A.I.o.M.S. Nutrition Board Staff, Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium and Carotenoids : A Report of the Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and of Interpretation and Use of Dietary Reference Intakes and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. 2000.
  67. Huang, H.Y., et al., Multivitamin/mineral supplements and prevention of chronic disease. Evid Rep Technol Assess (Full Rep), 2006(139): p. 1-117.
  68. Liu, M., et al., Mixed Tocopherols Have a Stronger Inhibitory Effect on Lipid Peroxidation Than α-Tocopherol Alone. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2002. 39(5): p. 714-721.
  69. Yang, C. S., N. Suh, and A.N. Kong, Does vitamin E prevent or promote cancer? Cancer Prev Res (Phila), 2012. 5(5): p. 701-5.
  70. Netscher, T., Synthesis of vitamin E. Vitam Horm, 2007. 76: p. 155-202.
  71. Cheeseman, K. H., et al., Biokinetics in humans of RRR-alpha-tocopherol: the free phenol, acetate ester, and succinate ester forms of vitamin E. Free Radic Biol Med, 1995. 19(5): p. 591-8.
  72. Julianto, T., K.H. Yuen, and A.M. Noor, Improved bioavailability of vitamin E with a self emulsifying formulation. Int J Pharm, 2000. 200(1): p. 53-7.
  73. Booth, S. L., et al., Effect of vitamin E supplementation on vitamin K status in adults with normal coagulation status. The American Journal of Clinical Nutrition, 2004. 80(1): p. 143-148.
  74. Kim, J. M. and R. H. White, Effect of vitamin E on the anticoagulant response to warfarin. Am J Cardiol, 1996. 77(7): p. 545-6.
  75. McDuffie, J. R., et al., Effects of orlistat on fat-soluble vitamins in obese adolescents. Pharmacotherapy, 2002. 22(7): p. 814-22.
  76. Melia, A. T., S. G. Koss-Twardy, and J. Zhi, The effect of orlistat, an inhibitor of dietary fat absorption, on the absorption of vitamins A and E in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 1996. 36(7): p. 647-53.
  77. West, R. J. and J. K. Lloyd, The effect of cholestyramine on intestinal absorption. Gut, 1975. 16(2): p. 93-8.
  78. Kersting, F., A. Selenka, and S. Walch, Effects of cholestyramine on vitamin E levels in patients treated with statins. J Clin Pharmacol, 2000. 40(12 Pt 2): p. 1476-9.
  79. Nashimoto, S., et al., Inhibitory effect of ezetimibe can be prevented by an administration interval of 4 h between α-tocopherol and ezetimibe. Biopharm Drug Dispos, 2017. 38(4): p. 280-289. 

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

BiVits korpa

ULOGUJ SE

Nemate nalog još uvek?

Počnite da kucate kako bi pronašli BiVits koji tražite.
BiVits Shop
0 Lista želja
0 items Korpa
Moj nalog