Vitamin A

KRATAK SADRŽAJ:

Istorijat istraživanja vitamina A

Hemija i stabilnost vitamina A

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

Biološka uloga vitamina A

Koliko nam treba vitamina A?

Nedostatak vitamina A (hipovitaminoza A)

Hipervitaminoza A i rizici unosa vitamina A

Klinička primena vitamina A

Prevencija

Literatura

Vitamin A omogućava čulo vida i neophodan je za zdravlje svih organa, kao i dobru funkciju imunološkog sistema. Postoji u više oblika, poput retinola. Unosimo ga direktno mesnom hranom, pogotovo džigericom, a iz biljne hrane ga dobijamo u obliku provitamina, poput β-karotena iz šargarepe. Naše telo iz provitamina stvara vitamin A. Povrće poput batata, paprike, šargarepe i spanaća bogato je β-karotenom. Siromašne zemlje sveta još uvijek imaju velik problem sa nedostatkom vitamina A u ishrani. Dojilje imaju veće potrebe za vitaminom A, jer ga izlučuju u mleku, a pacijenti sa zapaljenskim bolestima creva, kao i hroničnim bolestima jetre i pankreasa i vrlo lošom funkcijom varenja mogu imati manjak vitamina A. Odraslom muškarcu dnevno je potrebno 0,9 mg retinola, odrasloj ženi 0,7 mg, trudnicama 0,77 mg, a dojiljama 1,3 mg. Odrasla osoba može uzimati najviše 3 mg retinola na dan. Izbegavajte količine veće od navedenih, jer to može biti opasno po zdravlje, pogotovo ako veću dozu uzimate više meseci. Umesto retinola mogu se uzimati i provitamini poput β-karotena i kod njih nema straha od predoziranja. Pušači bi trebali izbegavati suplemente β-karotena, ali je poželjno da konzumiraju hranu koja ga sadrži. Postoji puno oblika vitamina A, te se na različite načine označava njihova doza, i to vas može zbuniti. Pročitajte detaljnije informacije u tekstu ili se posavetujte sa medicinskim stručnjakom ili nutricionistom.

Istorijat istraživanja vitamina A

Vitamin A je otkriven jer njegov nedostatak uzrokuje slepilo kod siromašne dece, a nedostatak je bio čest i među mornarima. Jedan je od prvih izolovanih vitamina. Pronađen je u mleku i ribljem ulju, i najpre je otkriveno da zahvaljujući njemu vidimo svetlost i razlikujemo boje. U XX veku počeo se koristiti kao lek za sve koji hranom ne unose dovoljno vitamina A. Tek nakon Drugog svetskog rata shvatili smo da iz β-karotena, narandžastog jedinjenja iz šargarepe, možemo sami stvoriti vitamin A.

Godine 1810. negde u području tropa eruptirao je veliki vulkan, čija lokacija nije poznata, a pet godina kasnije svet je obišla vest o erupciji vulkana Tambora na ostrvu Sumbawa, na području tadašnje holandske kolonije [1, 2]. U razornoj erupciji stradalo je puno ljudi, ali katastrofalne posledice nastupile su tek godinu dana kasnije, 1816. Velike količine oksida sumpora izazvale su naglo globalno zahlađenje nazvano godina bez leta. Došlo je do propadanja useva i gladi u svetu. Možda je neobično započeti priču o jednom vitaminu erupcijom, ali glad godine bez leta podstakla je dug put istraživanja, opisan u više radova i odličnoj knjizi [3-5].

Put je započeo u Parizu, na nekoliko paralelnih koloseka. U prvoj polovini XIX veka broj stanovnika Pariza znatno je porastao, i došlo je do socijalnog raslojavanja. Jedna od svetskih metropola bila je dom vrlo bogatih ljudi i onih koji su živeli u potpunoj bedi. Nejednakost u bogatstvu značila je i nejednakost u ishrani. Otac javnog zdravstva, Louis-René Villermé, shvatio je da bogati žive kvalitetnije i duže, a njegov kolega Louis-François Benoiston de Châteauneuf jasno je opisao uzroke. Bili su to kvalitetnija ishrana i zanimanje. Započele su akcije prehranjivanja siromašnih, ali se postavilo pitanje: čime prehraniti ljude? Razumevanje esencijalnih sastojaka hrane bilo je tek u začetku. Neko vreme hleb je imao zaštićenu cenu i time se kupovao socijalni mir, premda sam hleb nije bio nutritivno dovoljan za zdravlje. Propast useva 1816. godine dvostruko je povećala cenu pšenice u Parizu i izazvala talase pobune po celoj Evropi, a mnogi nisu samo stradavali od gladi, već ih je ubijala vojska koja se borila protiv pobunjenika. Francuski fiziolog François Magendie proučavao je uticaj osiromašene hrane na zdravlje i razvoj pasa. Psi koji su jeli ugljenim hidratima bogatu, a azotovim jedinjenjima siromašnu hranu, gubili su na težini i dobijali oštećenja rožnjače oka. Njegov kolega, pedijatar Charles-Michel Billard, na 641. stranici svoje knjige upoređuje oštećenja rožnjače pasa sa istim oštećenjima kod siromašne dece u Parizu. Premda sugeriše samo lečenje upale oblogama belog sleza i ruže, Billard prvi postavlja tezu da tešku bolest rožnjače, koja završava slepilom, uzrokuje manjak nekog nutrijenta [6]. Billard je prvi povezao drevni problem noćnog slepila sa manjkom do tada nepoznatog nutrijenta, i time konačno stvorio teoretske preduslove za pronalazak tog faktora. Do istog je zaključka došao i brodski lekar Britanske kraljevske mornarice Alexander Bryson, povezavši noćno slepilo kod mornara sa manjkom svežeg povrća i mesa. Nedostatak vitamina A i noćno slepilo kod mornara pomalo su skriveni u istoriji medicine zbog poznatije bolesti mornara – skorbuta (pogledati: Vitamin C). Nesumnjivo su tokom istorije jasno opisani slučajevi noćnog slepila kod mornara, nastalog zbog nedostatka vitamina A, i lečili su se na razne načine, od zatvaranja mornara u potpuni mrak kroz mesec dana, do kapanja strihinina u oči. Bilo je i bizarnijih opisa forsiranih u crkvenim krugovima, pa se za noćno slepilo optuživala masturbacija, mit koji postoji i danas i katkad se forsira u religijskom kontekstu.

Čini se da su drevnije kulture bile mudrije, pragmatičnije i sklonije empiriji od brojnih umova XIX veka. U razvijenim društvima niko se više ne seća noćnog slepila izazvanog nedostatkom vitamina A. Ali ima onih koji ga se sećaju. Lekar Hajar Al Binali odrastao je na području današnjih Ujedinjenih Arapskih Emirata i seća se vremena u toj sada bogatoj zemlji pre električne energije. Kad je imao osam godina otac mu je oboleo od noćnog slepila. U to doba nije bilo lekara pa se otac obratio starom čoveku za savet. On mu je preporučio ulje jetre ribe. Otac je ukapavao ulje direktno u oči i nakon nekog vremena bilo mu je bolje. Hajar je shvatio da se radi o usmenom prenošenju nekog vrlo starog znanja, a drevna literatura obiluje gotovo identičnim receptima [7]. Papyrus Ebers star 3500 godina preporučao je obloge od volovske jetre, a asirijski tekstovi preporučivali su obloge od ulja jetre. Neki istoričari dovode u pitanje preciznost Papyrus Ebersa u opisu noćnog slepila [8]. Lokalna terapija možda izgleda neobično, ali mi ne znamo jesu li ljudi na kraju jetru i pojeli, a ne samo je držali kao oblogu. Jetra je organ skladištenja vitamina A i namirnica koja ga najviše sadrži. U ruralnim zajednicama ostrva Jave otkrili su isti lek, oblog od jetre, koja se na kraju pojede [9]. Grčki lekar Hipokrat preskočio je obloge i sugerisao konzumiranje sirove jetre kao leka [4]. Hipokrat je bio empirijski lukav i time je postulirao osetljivost vitamina A na zagrejavanje. Kineski lekar Sun Simiao preporučivao je svinjsku jetru, a arapski lekar 10. veka, Hunayn Ibn Ishaq, kozju [10]. Pomalo je neobično da, usprkos dostupnim prevodima medicinskih članaka i knjiga, niko nije povezao da se u jetri skriva neki aktivni sastojak za noćno slepilo, ali u starim knjigama postoji i puno informacijskog šuma, pa ih ne treba glorifikovati.

Justus von Liebig zadužio nas je za koncept esencijalnih nutrijenata u hrani i predložio proteine, masti, ugljene hidrate i nekoliko minerala kao jedinih pravih esencijalnih materija u hrani. Kreirao je tablice nutritivnih vrednosti i njegov autoritet ostao je toliko dominantan da i danas ima uticaj na svest ljudi o nutrijentima [11]. Njegov je model bio prejednostavan i nije uključivao vitamine i brojne druge minerale. Nije bilo lako razbiti Liebigove dogme. Engleski biohemičar Frederick Gowland Hopkins 1906. godine pozvao je naučnu zajednicu na ispitivanje nepoznatih nutritivnih faktora u hrani. Nije bio prvi. Godine 1881. ruski naučnik Nikolai Aleksandrovič Lunin hranio je miševe mlekom i oni bi uglavnom preživljavali takvu ishranu. Kada bi razdvojio mleko na osnovne nutritivne elemente: proteine, masti, ugljene hidrate i minerale i hranio ih takvom smesom, oni bi uginuli. Švajcarski oftalmolog Paul Knapp ponovio je Luninov eksperiment i miševi su razvijali oštećenja mrežnjače pre smrti. Dodavanje mleka u ishranu sprečavalo bi to oštećenje. Neki se faktor skrivao u mleku, ali koji? Po treći put sve je ponovio Frederick Gowland Hopkins i potvrdio da mala doza mleka može spasiti životinju od nedostatka nekog esencijalnog nutrijenta koji nije mineral, ugljeni hidrat, protein ili mast [12]. Hopkins je sukcesivno davao, pa ukidao mleko pacovima i pratio krivulje rasta koje će postati legendarne u fiziologiji vitamina. Kako bi uskratio mleko, tako bi stao njihov rast. Približavali smo se polako pojmu vitamina, koje Hopkins još nije tako nazvao, već ih je nazvao „accessory factors“ i dobro definisao da se te supstance nalaze u vrlo malim količinama u hrani u odnosu na proteine ili ugljene hidrate. Nakon hiljada godina obloga od kozje ili volovske jetre na očima i bezbrojnih dogmi i stranputica, nutricionizam je dobio smisao. Christiaan Eijkman i Frederick Gowland Hopkins su za otkriće vitamina dobili 1929. godine Nobelovu nagradu.

U redu, otkrili smo da postoje neki faktori koji prevazilaze Liebigov model proteina, masti i ugljenih hidrata, ali sve je to još bilo daleko od vitamina A. Nemački hemičar Franz Hofmeister hranio je pacove smesom mleka i brašna, i miševi su dobro napredovali. Kada je etrom i alkoholom etanolom ekstrahirao (iscrpeo) tu hranu, miševi bi vrlo brzo uginuli. Kada bi im dodao tu supstancu koju je ekstrahovao natrag u ishranu, opet su normalno napredovali. Američki istraživači Univerziteta u Wisconsinu, Elmer McCollum i Marguerite Davis, krenuli su korak dalje i ekstrahovali različite masnoće ili namirnice. Ponovivši slične eksperimentalne uslove, shvatili su da ekstrakti jaja i maslaca održavaju životinje zdravima, a ekstrakti maslinovog ulja i životinjskog loja ne održavaju. Postojala je neka supstanca koje ima puno u maslacu i žumancu jajeta, a nema je u loju i maslinovom ulju [13]. Isto su potvrdili i naučnici Thomas Osborne i Lafayette Mendel. Priča o Elmeru McCollumu je tužna. Kada je Frederick Gowland Hopkins dobio Nobelovu nagradu, McCollum je tvrdio da je baš on otkrio vitamin A. Posle je razotkriveno da je pokrao rezultate eksperimenta kolege i doslovce sabotirao životinjske eksperimente kolega koje je doživljavao konkurentima. To je pouka o sujeti za celi naučni svet.

Vrlo brzo pronađen je novi izvor masne materije koja omogućava rast pacova i sprečava oštećenje rožnjače. Thomas Osborne i Lafayette Mendel otkrili su da ulje jetre bakalara radi isto što i ekstrakt maslaca i žumanceta. McCollum je 1918. godine predložio da se taj faktor zove „fat soluble A“, supstanca A topiva u mastima. Ali, ulje jetre bakalara sadržavalo je i vitamin A i D, samo što naučnici nisu toga bili svesni. Postoji temeljna razlika u njihovim hemijskim karakteristikama. Vitamin A je daleko osetljiviji na zagrejavanje od vitamina D. Grejanjem ulja jetre bakalara McCollum je uništio vitamin A, ali je neka supstanca u ulju imala uticaj na kalcijum i kosti, a ne na oči ̶ bio je to vitamin D. Ispitivanja vitamina A i D ovdje su se razdvojila i zahvalni smo ulju jetre bakalara za ubrzavanje otkrića oba vitamina.

Dva fiziologa pomogla su povezati vitamin A i fiziologiju vida. Godine 1877. Franz Boll otkrio je crveni pigment u oku koji bledi izlaganjem svetlosti, a stabilan je u mraku. Nažalost, tuberkuloza je odnela Bolla prerano i njegov posao nastavio je Willy Kühne. On je otkrio obojeni protein rodopsin koji je menjao boju u više koraka, i time prvi dokazao da percepcija svetlosti u oku zavisi od hemijske promene [14]. Nakon otkrića „fat soluble A“, Fridericia i Holm su 1925. godine dokazali da vitamin A direktno utiče na rodopsin i da njegov nedostatak čini oko osetljivijim na svetlo [15]. Godine 1931. Arthur Yudkin biološkim eksperimentom dokazuje prisustvo vitamina A u mrežnjači oka. George Wald je zaslužan za otkriće biohemije vida, dokazavši da se rodopsin sastoji od proteina i vitamina A [16]. Jedan oblik, koji je nazvao retinen, vezan je za rodopsin, a kada se osvetli retinen se pretvara u retinal, pa se kompleks s proteinom raspada, ostavljajući čisti protein opsin. Kasnije ćemo samo biti precizniji i uvesti pojmove cis i trans retinala, ali Waldove rezultate i danas učimo u fiziologiji vida (pogledati: Funkcija vitamina A).

Kada smo povezali karotenoide i vitamin A? Harry Steenbock, biohemičar sa Univerziteta u Wisconsinu, proučavajući 1919. godine beli i žuti kukuruz, otkrio je moguću povezanost karotenoida i vitamina topivog u ulju [17]. Nedostajao mu je konkretni dokaz te teze, što je prvom uspelo Thomasu Mooreu 1930. [18]. Ali, njegovo otkriće nije bilo lako prihvaćeno i kao da se nije uklopilo kao odgovor na potpuno logično pitanje: ako je vitamin A do tada bio izolovan iz mleka i životinjskih namirnica, odakle vitamin A biljojedima ako ga sami ne stvaraju? Trebalo je čekati punih 35 godina dok dve grupe naučnika nisu, nezavisno jedna od druge, dokazale da cepanjem molekula nekih karotenoida nastaje biološki iskoristljiv vitamin A [19-21]. To je bilo evolucijski logično. Mesojedi vrlo lako dolaze do vitamina A i budu i tolerantniji na njega, dok svejedi nisu mogli sebi dopustiti njegov mogući nedostatak, u slučaju da mesne hrane ne bude u izobilju, i trebali su nam biljni izvori vitamina A.

Strukturu vitamina A otkrio je švajcarski hemičar Paul Karrer, kome smo zahvalni i za otkriće vitamina B2 [22]. Vitamin A izolovao je iz ulja atlantske ribe konjski jezik, Hippoglossus hippoglossus. Nobelovu nagradu dobio je 1937. godine. Sve do 1947. vitamin A dobijao se isključivo iz riba poput konjskog jezika (halibuta), a tada je konačno Hoffman La Roche započeo sintezu industrijskih količina iz prirodnih molekula iz eteričnih ulja biljaka, citrala i β-ionona [23].

Hemija i stabilnost vitamina A

U lekovima i suplementima vitamin A možemo naći u dva oblika. On može biti u obliku provitamina A i tu grupu nazivamo karotenoidi. Oni se nalaze u povrću poput paprike, šargarepe i spanaća. Karotenoide u telu pretvaramo u aktivni vitamin A i sa njima nema rizika predoziranja. Drugu grupu čine retinoidi koje nalazimo u jetri životinja, mleku i ribljem ulju. Kad se koristimo ovom grupom moramo poštovati doze i ne preterivati sa njima.

Vitamin A je verovatno najsloženiji vitamin koji postoji u više hemijskih oblika različitih bioloških funkcija. Neke oblike unosimo hranom, neke stvaramo metabolizmom u telu, a priču dodatno komplikuju i molekuli karotenoidi, koji su njegovi provitamini. Provitamin je supstanca u hrani iz koje naše telo stvara vitamin.

Retinoidi

Vitamin A je grupa molekula u kojoj su retinol i njemu srodna jedinjenja. Kao i vitamini E i K, molekuli vitamina A sadrže „glavu“, odnosno β-iononski prsten, i „repić“ s dvostrukim vezama među ugljenikovim atomima (izoprenski repić). Možemo ih podeliti na više načina:

Po funkcionalnoj grupi. Retinol je alkohol (-OH skupina), retinal je aldehid (-CHO skupina), a retinoinska kiselina ima karboksilnu grupu (-COOH). Alkohol može biti vezan s masnom kiselinom, pa je to ester poput retinil-palmitata.
Po položaju atoma oko dvostruke veze između dva ugljenikova atoma. Trans oblici imaju sve ugljenikove atome u trans poziciji (konfiguraciji; videti sliku), pa postoje all-trans-retinol, all-trans-retinal i all-trans-retinoinska kiselina. Oni su poznatiji i često se percipiraju kao najvažniji oblici vitamina A. Postoje i cis oblici, koji se razlikuju po ugljenikovom atomu na kojem se nalazi cis konfiguracija. 11-cis retinal u očima omogućuje detekciju svetla i time čulo vida, i prvi je otkriven. Ali, jednako važnu ulogu kao all-trans retinoinska kiselina ima grupa 9-cis-retinoida. U telu nalazimo i 13-cis retinoide.
Po zasićenju dvostrukih veza. Grupi vitamina A1 pripadaju svi trans i cis oblici vitamina A koji imaju konjugovane dvostruke veze. Ako neke od tih veza postanu jednostruke, sve se menja. Vitaminu A2 na poziciji 3,4 je jednostruka, a ne dvostruka veza. Ovakav oblik nalazimo u većoj količini kod nekih slatkovodnih riba i njegova uloga kod ljudi je manje poznata. Poslednja je otkrivena grupa A5 vitamina [24]. Najvažnija je 9-cis-13,14-dihidroretinoinska kiselina, koja učestvuje u regulaciji gena i postoje proteini u telu koji se vežu samo za nju, RXR receptori (videti Biološka funkcija vitamina A).

Najbolje je započeti oblicima koje unosimo hranom [25, 26].

U namirnicama životinjskog porekla poput džigerice, vitamin A nalazi se u obliku alkohola retinola spojenog sa masnom kiselinom u estar. Takav retinol je oblično all-trans, ali nalazimo u hrani i manje količine 9-cis i 13-cis retinola. Najčešći estri su retinil palmitat i retinil oleat, i nalazimo ih u mesnoj hrani i mleku, kao i našem telu, jer ih stvaramo i sami. U suplementima sintetski vitamin A nalazimo u obliku estara, najčešće sa sirćetnom kiselinom (retinil-acetat) i masnom, palmitinskom kiselinom (retinil-palmitat). Kod slatkovodnih riba konzumiramo i vitamin A2. Trans oblici su stabilniji, a cis oblici su obično nestabilniji i nastaju u telu, gde jedan od njih omogućava vid.

Oksidacijom retinola nastaje retinal (alkohol u aldehid), i ta je reakcija u telu povratna, što znači da telo može povratno iz retinala stvoriti retinol. Oksidacijom retinala (aldehida) nastaje retinoinska kiselina, ali reakcija nije povratna i telo iz retinoinske kliseline ne može napraviti retinal. Zbog toga kod nedostatka vitamina A lečenje retinoinskom kiselinom ne može pomoći vidu, jer oči koriste retinol i retinal. Retinoinsku kiselinu koristimo kao hormon (videti Biološka funkcija vitamina A).

Cis oblici mogu nastati enzimski iz trans oblika, kao u slučaju 11-cis-retinala u očima. 9-cis i A5 oblici vitamina A mogu nastati iz 9-cis-β-karotena.

Molekuli vitamina A su prilično nestabilni. Nešto su stabilniji estri retinola od samog retinola, pa je sreća što ga u hrani nalazimo često u tom obliku. Uprkos tome, uz vitamin C, jedan je od najnestabilnijih vitamina. Prisustvo dvostrukih veza omogućava reakciju sa kiseonikom, a molekuli su osetljivi i na vidljivo svetlo i UV zračenje, što je problem ne samo za prehrambene proizvode, već i kozmetiku i lekove [27-29]. Sadržaj vitamina A u mleku znatno opada u prozirnim bocama, dok smanjivanje prozirnosti povećava njegovu stabilnost u mleku [30]. Vitamin A je osetljiv i na zagrejavanje, i to zavisi od temperature. Pasterizacija mlijeka gotovo ne smanjuje količinu vitamina A u mleku, dok kuvanje smanjuje sadržaj vitamina A 33 posto, a sterilizacija 37 posto [31].

Molekuli vitamina A tope se u uljima i nepolarnim organskim rastvaračima, a vrlo slabo u vodi.

Karotenoidi

Biljnom hranom unosimo karotenoide, od kojih su neki provitamini. Postoji više od 1100 opisanih karotenoida, a samo iz njih četiri može nastati vitamin A [32]. Karotenoidi su tetraterpeni, što znači da su građeni od 40 ugljenikovih atoma ili su proizašli iz reakcija koje stvaraju tetraterpene. Delimo ih na dve velike grupe:

karotene, koji ne sadrže kiseonik u svojoj strukturi i koji su po svojoj strukturi ugljenovodonici, i
ksantofile, koji sadrže kiseonik u svojoj strukturi.

Bez obzira na velik broj različitih karotenoida, svi dele nekoliko zajedničkih karakteristika. Sastoje se od velikog polienskog lanca, što znači da se izmenjuju ugljenikovi atomi sa dvostrukim i jednostrukim vezama. Te se veze zovu konjugovane i zbog njih je znatan deo karotenoida intenzivno obojen. Primeri su β-karoten u narandžastoj šargarepi i crveni likopen u paradajzu. Nisu svi karotenoidi obojeni. Karotenoid fitofluen je bezbojan i koristi se u kozmetici. U svojoj strukturi mogu i ne moraju sadržavati prstene na krajevima polienskog lanca. Da bi iz karotenoida nastao vitamin A, u strukturi mora biti prisutan β-iononski prsten.

Karotenoidi iz kojih nastaje vitamin A su:

α-karoten
β-karoten
γ-karoten
β-kriptoksantin.

Samo β-karoten sadrži u strukturi dva β-iononska prstena i iz jedne njegove molekule mogu nastati dva molekula retinala, vitamina A (Videti Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje). Ostali sadrže samo jedan, pa može nastati samo jedan molekul vitamina A. Vrlo je važno biti svestan da iz vrlo malog broja karotenoida dobijamo vitamin A. Iz marketinški poznatih karotenoida, poput luteina, likopena, zeaksantina i astaksantina, ne nastaje vitamin A.

Kao i u slučaju retinoida, karotenoidi mogu biti all-trans ili se može dogoditi da su neke dvostruke veze zamenjene jednostrukom. U hrani normalno nalazimo 9-cis-β-karoten, iz kojeg nastaju 9-cis retinoidi. Koliki je procenat 9-cis-β-karoten u ukupnom β-karotenu? U šargarepi 5-6 posto β-karotena čini 9-cis oblik, u kajsiji 22 posto, zelenoj salati 23 posto, peršunu 33, a u algama Dunaliella, koje su komercijalni izvor β-karotena u suplementima, čak 50 posto [33]. 9-cis-β-karoten je verovatno važan element ishrane, činjenica koja se nije poznavala kada se kretalo s kliničkim ispitivanjima vitamina A i β-karotena (pogledati: Klinička primena vitamina A).

Karotenoidi su nešto stabilniji od molekula vitamina A. U ulju mogu izdržati zagrejavanje do 100°C, konzervisanjem paradajza β-karoten pada oko 25 posto, a kuvanjem paradajza kod kuće 17 posto [34, 35]. To su prihvatljivi gubici, ali treba biti svestan da izloženost kiseoniku povećava njegov gubitak, dok je u slučaju dobro zatvorene ambalaže stabilan [36].

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

Vitamin A i provitamini A, karotenoidi, topivi su u mastima i uljima, i telo ih na sličan način apsorbuje. Kada čovek ima problema sa varenjem masti, može se dogoditi da mu nedostaje vitamina A. Karotenoide poput β-karotena u crevima i jetri pretvaramo u vitamin A, pa su nam i namirnice biljnog porekla važan izvor vitamina A. Možemo ga skladištiti u jetri, za slučaj da nam neko vreme nedostaje u ishrani. Iz jetre vitamin A odlazi na mesta gde je potreban, poput očiju ili imunološkog sistema. Premda višak vitamina A izlučujemo iz tela, treba biti oprezan i ne koristiti dozu veću od preporučene.

Vitamin A – retinol i njegovi estri

Mehanizam apsorpcije vitamina A složen je zbog njegove topivosti u ulju, što zahteva emulgaciju, cepanje estara i složen sastav transporta [25, 26, 37, 38].

Znatan deo retinola iz mesne hrane nalazi se u obliku estara koji se moraju hidrolizovati (razgraditi). Tri enzima učestvuju u tom procesu: lipaza pankreasa, protein srodan lipazi pankreasa tip 2 (engleski: pancreatic lipase-related protein 2) i fosfolipaza B. On ulazi u sastav mešanih micela koje se sastoje od holesterola, žučnih kiselina, masnih kiselina, monoacil-glicerola, fosfolipida i lizofosfolipida. Jednom kada dođe u doticaj sa crevnim resicama, dolazi do raspadanja mešanih micela. Postojalo je uverenje kako retinol lako prolazi ćelijsku membranu pasivnom difuzijom, ali njegova apsorpcija je verovatno posredovana specifičnim receptorom. To mogu biti RBPR2 receptor i možda STRA6 receptor, koji su bitni i za ulazak vitamina A u druge organe [39-42]. Bioraspoloživost vitamina A kao retinola je vrlo visoka, više od 75 posto.

Crevne ćelije su jedine ćelije koje su izložene otvorenom uticaju slobodnog vitamina A u hrani. Budući da je vitamin A hormon brojnih učinaka, ćelije creva su morale pronaći način da se doslovno od njega zaštite i regulišu njegov prolazak. U ćeijama creva slobodni retinol se vrlo brzo ponovo esterifikuje i na taj način inaktivira. Dva enzima učestvuju u tom procesu, LRAT (Lecithin Retinol Acyl Transferase; lecitin-retinol acil transferaza) i ARAT (Acyl-CoA Retinol Acyl Transferase; acil-koenzim A-retinol acil transferaza). Najčešće nastaje retinil palmitat, ali retinol se spaja i s drugim masnim kiselinama, poput oleinske i stearinske. Nastali estri vežu se za transportni protein CRBP-II (Cellular Retinol-Binding Protein II, ćelijski retinol-vežući protein tip II). Estri retinola ući će u hilomikrone i svi ti procesi odvijaju se gotovo simultano. Protein ABCA1 je možda zadužen za prelazak estra retinola u hilomikrone. Samo sveže nastali estri retinola mogu ući u sastav hilomikrona i na taj način ulaze u krvotok.

Nakon apsorpcije, hilomikroni se postupno razgrađuju u masnom i mišićnom tkivu i dolazi do oslobađanja masnih kiselina. Nastaju ostatni hilomikroni bogati estrima retinola, koji konačno ulaze u jetru. Tu se pod uticajem enzima karboksil-esteraze ES10 hidrolizuju estri i nastaje retinol koji se veže na protein CRBP-I (Cellular Retinol-Binding Protein I, ćelijski retinol-vežući protein tip I). Nastali retinol može imati dva puta.

Deo retinola odlazi u skladištenje u zvezdane ćelije jetre u obliku estra. Ponovni nastanak estara u jetri reguliše LRAT enzim. Ukoliko imamo dovoljno vitamina A u telu, aktivnost LRAT-a biće visoka i velik deo vitamina A će se skladištiti. U slučaju manjka vitamina A, aktivnost LRAT-a pada i retinol se oslobađa za hitnu distribuciju po tkivima. To je jedan od glavnih mehanizama prilagođavanja nedostatku vitamina A. Zvezdane, nazvane i Ito ćelije, mogu skladištiti puno vitamina A, dovoljnog za više meseci. To je spasilo suplementaciju vitaminom A u siromašnim krajevima sveta, gde je njegov nedostatak još uvek javno-zdravstveni problem. Zvezdane ćelije gomilaju estre retinola u lipidnim (masnim) mehurićima, i za razliku od opšte prihvaćenog mišljenja, ne nalaze se samo u jetri. Zvezdane ćelije čine 4-7 posto ukupnih ćelija pankreasa, a nalazimo ih u manjoj količini i u drugim tkivima. Svuda imaju istu sposobnost skladištenja vitamina A [43]. Pluća, testisi, bubrezi, masno tkivo mogu skladištiti vitamin A, a kod nekim mesojeda značajne zalihe nalazimo u bubrezima. Kod ljudi 15-20 posto vitamina A može biti uskladišteno u masnom tkivu [44]. Većinu ipak skladištimo u jetri. Kolika je ta količina? Zavisno od unosa, one mogu varirati od 7,5-3200 µg/g tkiva, premda ekstremno visoke koncentracije nalazimo kod predoziranja. Najmanje prihvatljiv nivo u tkivu jetre kod kojeg ne dolazi do kliničkih manifestacija nedostatka i održava normalan nivo u serumu iznosi 20 µg/g [45]. Naravno, određivanje sadržaja u jetri je složeno i zahteva biopsiju, koja je invazivno pretraživanje i ne izvodi se olako. Njegov nivo u tkivu jetre poslužila je za izračun dnevnih potreba (pogledati: Koliko nam treba vitamina A i koliko je opasan). Kada sadržaj vitamina A u jetri pređe 300-500 µg/g događa se porast estara retinola u krvi, kojih inače u krvi nema puno. Porast estara retinola u krvi govori o mogućoj hipervitaminozi [46]. Neke životinje mogu fiziološki nagomilati velike količine vitamina A. Još je davne 1943. godine otkriveno da ga jetra polarnih medveda sadrži više od 7200 µg/g, što su toksične doze. Tako visoka koncentracija objašnjava trovanja naroda severnih krajeva, pa čak i njihovih pasa, kada bi jeli jetru polarnog medveda. I foke imaju otrovne doze vitamina A u jetri [47].

Deo slobodnog retinola koji je potreban ostalim organima u ćelijama jetre veže se za RBP4 (retinol binding protein 4; protein koji veže retinol) i on je glavni transportni protein kojim se prenosi retinol po telu. Taj zadatak ne obavlja sâm. RBP4 se veže za transtiretrin, odnosno TTR, protein koji inače prenosi hormone štitne železde, T4 i T3. TTR je skraćenica za transports thyroxine and retinol, prenosi tiroksin i retinol. Receptori poput RBPR1 i RBPR2 te STRA6 vežu RBP, i tako unose retinol u ćeliju. Jetra je organ fine regulacije retinola u krvi, i zalihe u jetri omogućuju održavanje nivoa čak i kada smo neko vreme bez izvora vitamina A. U slučaju nedostatka raste apo-RBP4 (RBP4 bez vezanog retinola). Kada takva osoba dobije čak i male nivoe vitamina A, kroz suplement ili hranu, dolazi do naglog skoka retinola u RBP4 u krvi i ta pojava može poslužiti za dijagnostiku nedovoljnog unosa vitamina A. Svih drugih oblika vitamina A, poput trans i cis retinoinske kiseline, u plazmi bude oko hiljadu puta manje i njihovo poluvreme života je kraće.

Kada retinol uđe u ćeliju, neka tkiva ga mogu ponovo pretvoriti u estar, kako bi ga ili privremeno skladištila ili pretvorila u cis oblik (pogledati dalje). Prvi korak u metabolizmu je oksidacija alkohola retinola u aldehid retinal, kako bi konačno vitamin A poslužio svojoj svrsi. U tom procesu učestvuje i vitamin B3 u kofaktoru NAD-u (nikotinamid adenin dinukleotid). Postoje dve grupe enzima: alkohol dehidrogenaze, kao i mikrozomalne retinol dehidrogenaze [48]. Alkohol dehidrogenaze verovatno i služe za početni korak uklanjanja viška retinola. Retinal se veže za CRBP-I ili CRBP-II, zavisno od tkiva, a oči će iskoristiti retinal za fiziološki proces detekcije svetla. Po potrebi, retinal se može ponovo redukovati u retinol. Druge ćelije će oksidovati aldehid retinal u retinoinsku kiselinu. Čak četiri enzima, retinal dehidrogenaze (ALDH1A 1-4), učestvuju u tom procesu. Najčešći je enzim ALDH1A-1. Taj je proces nepovratan, i iz retinoinske kiseline ne može nastati retinal. Retinoinska je kiselina, osim što je biološki aktivna, i prvi korak razgradnje vitamina A.

Metabolizam vitamina A dodatno komplikuje još jedno svojstvo vitamina A, a to je postojanje trans i cis oblika koji se razlikuju u položaju ugljenikovih atoma oko dvostruke veze. U očima nastaje 11-cis retinol pod uticajem dvaju enzima: RPE65 i DES1 (isomerase dihydroceramide desaturase 1 izomeraza dehidroceramid desaturaza 1), koji su 11-cis izomerohidrolaza [24]. U telu nastaju 9-cis i 13-cis oblici. Kod riba postoji 13-cis-izomerohidrolaza. U reakciju stupaju estri retinola, a u samoj reakciji nastaju cis oblik retinola, slobodna masna kiselina i voda. 9-cis retinoinska kiselina dugo je godina bila prihvaćena kao glavni učesnik u fiziologiji, delujući preko receptora RXR (retinoid X receptor; videti Biološka uloga vitamina A). Ali, 9-cis oblika ima vrlo malo kod ljudi i eksperimentalnih životinja, i poseban oblik, 9-cis-13,14-dihidroretinoinska kiselina je naverovatniji oblik vitamina A koji se veže za tu skupinu receptora. 9-cis-retinoinska kiselina može nastati iz 9-cis-β-karotena. Trenutno još ne poznajemo enzime koji pretvaraju all-trans oblik vitamina A u 9-cis, ili enzim koji umesto dvostruke uvodi jednostruku vezu na 13, 14 poziciji.

Na razgradnju vitamina A utiče mala porodica citohroma nazvana CYP26 [49]. Postoje tri enzima: CYP26A1, CYP26B1 i CYP26C1. Oni metabolizuju višak vitamina A i tako omogućavaju njegovo uklanjanje. Grupa enzima vrlo je slična kod većine životinja sa kičmom, jer je i biologija vitamina A evolucijski drevna. Enzimi oksidišu sve oblike retinoinske kiseline (all-trans, 13-cis i 9 cis). Najčešći produkt oksidacije je na četvrtom atomu β-iononskog prstena, pa nastaje 4-hidroksi retinoinska kiselina. Mogu nastati brojni drugi produkti retinoinske kiseline (RA): 4-okso-RA, 18-hidroksi-RA; 16-hidroksi-RA; 4,16-dihidroksi-RA; 4,18-dihidroksi-RA. Korištenje čak tri enzima samo za metabolizam vitamina A čini se kao evolucijsko rasipanje, ali to je bilo potrebno da se spreči povećanje vitamina A do otrovnog nivoa. Metabolizam je glavni proces detoksikacije viška i sami enzimi su inducibilni, što znači da, što je veći nivo retinoinske kiseline, to je veća aktivnost enzima koja je metabolizuje. Na taj način telo reguliše nivo vitamina A. Oksidacija povećava topivost u vodi, što će kasnije omogućiti izlučivanje iz tela. Konačni proizvod metabolizma je konjugat oksidovanih oblika retinoinske kiseline i glukuronske kiseline, tipičan način uklanjanja brojnih drugih materija. Glukuronidacija je najčešća na 4-hidroksi poziciji metabolita. Ta zadnja skupina metabolita naziva se retinoil-glukuronidi. Oni više nisu toksični, pa ih uklanjamo najčešće putem žuči, sadržajem stolice.

Karotenoidi

Iz biljnih karotenoida α-karotena, β-karotena, γ-karotena i β-kriptoksantina nastaje vitamin A. Međutim, taj proces nije brz i ne događa se u sadržaju hrane pod delovanjem enzima za varenje, već najpre dolazi do procesa apsorpcije karotenoida [25, 26, 37, 50, 51].

Kao supstance topive u uljima, karotenoidi prolaze proces emulgacije u mešane micele na isti način kao i retinol. Taj je korak nužan za apsorpciju. Način ulaska dugo nas je zbunjivao. Karotenoidi pokazuju linearan porast apsorpcije sa povećanjem doze sve do vrlo visokih, pa je to upućivalo na zaključak da karotenoidi iz mešanih micela ulaze u ćelije creva, enterocite, običnom pasivnom difuzijom. Pasivna difuzija nije objasnila zašto karotenoide koji nemaju isti raspored atoma u prostoru (stereokemiju) slabije apsorbiramo. Da je proces utemeljen samo na pasivnoj difuziji, oni bi se jednako apsorbovali. Očito postoje neki specifični transporteri i to su SCARB1 ili SR-BI (Scavenger receptor class B type 1), CD36 (cluster of differentiation 36) i NPC1L1 (Niemann-Pick C1–like 1). Ovaj poslednji učestvuje i u apsorpciji holesterola i biljnih sterola. Za razliku od retinola i njegovih estara, karotenoidi su znatno manje bioraspoloživi. Najbolje su bioraspoloživi karotenoidi u suplementima, jer se oni ne trebaju oslobađati iz matriksa hrane. Ali, i njihova bioraspoloživost nije spektakularna i za doze od nekoliko miligrama iznose 11-35 posto. Bioraspoloživost iz hrane varira od pet do 65 posto i stepen usitnjenosti može određivati bioraspoloživost. Apsorbuje se samo četiri posto β-karotena iz pirea šargarepe, a 14 posto iz soka šargarepe.

Kod većine životinja metabolizam karotenoida u crevima je vrlo brz, i relativno malo karotenoida ulazi u krvotok, dok kod ljudi više od 40 posto karotenoida koji uđu u enterocite može biti apsorbovano u krvotok [52, 53]. Njihov metabolizam nastaviće se i kasnije u jetri, i oni neobično dugo mogu cirkulisati u organizmu. Ljudsko telo može metabolizovati oko 12 mg β-karotena dnevno, pa je to razlog žućkaste boje kože kod osoba koje uzimaju vrlo velike doze suplemenata β-karotena, a u ekstremnim slučajevima korištenja enormnih količina karotenoida u hrani može doći do oštećenja jetre zbog njihovih nakupljanja. Karotenoide razgrađuju dva enzima:

β-karoten-15,15’-(di)oksigenaza (BCO1)
β-karoten-9’,10’-(di)oksigenaza (BCO2).

Premda dele sličan naziv i istu funkciju cepanja velikih molekula karotenoida na dva dela, njihova je fiziološka funkcija vrlo različita [54]. U strukturi enzima nalazi se velik hidrofobni tunel koji odgovara hidrofobnom lancu karotenoida. Budući da su oba enzima dioksigenaze, za oksidaciju koristi se molekul kiseonika O₂. Prvo nastaje peroksid, a potom dolazi do cepanja veze između ugljenika uz nastanak dva aldehida. Oba su enzima drevna i prisutna kod svih životinjama kičmenjaka.

Kao što mu ime govori, BCO1 cepa molekul na poziciji 15-15′, što znači da cepa molekule karotenoida iz kojih se dobija retinol tačno na polovini velikog lanca izoprena. BCO1 je enzim u citoplazmi. U tom procesu nastaje aldehid, retinal, koji se može redukovati u retinol i njegove estre, koje će telo apsorbovati i uskladištiti ili iskoristiti. Isti proces se odvija i u jetrenim ćelijama. Samo β-karoten sadrži dva β-iononska prstena, pa iz jednog njegovog molekula nastaju dva molekula retinala, dok iz ostalih karotenoida koji su provitamini nastaje samo jedan molekul.

Drugi enzim je BCO2 i on je mitohondrijski enzim. BCO2 enzim ne cepa molekul karotenoida simetrično, već u poziciji 9′-10′. Tu nastaje prividan problem. Produkti BCO2 nisu molekuli retinala i telo ih ne može iskoristiti kao vitamin A. Koji bi bio evolucijski smisao enzima koji smanjuje stvaranje vitamina A, dok istovremeno još uvek postoji njegov nedostatak na planeti? Odgovor je prilično jasan. Enzimi prepoznaju karakterističan β-iononski prsten karotenoida, koji su provitamini vitamina A, i on diktira da ga razgrađuje BCO1, a izbegava BCO2. Vrlo mali deo β-karotena razgrađuje BCO2, već BCO1. Karotenoide provitamine koji sadrže samo jedan β-iononski prsten (α-karoten, γ-karoten i β-kriptoksantin) može razgraditi BCO2, ali on će odcepiti samo prsten koji nije β-iononski. Ostaće fragment molekule koji i dalje sadrži 15-15′ ugljenikove atome i njih može razgraditi BCO1 uz nastanak retinala. Na taj način BCO2 koordinirano pomaže selekciji provitaminskih karotenoida. Postoji još jedan evolucijski razlog postojanja BCO2 enzima. On cepa brojne druge karotenoide koji nisu provitamini vitamina A i time sprečava njihovo nagomilavanje u organizmu, koje bi moglo biti potencijalno toksično. Oksidovani fragmenti karotenoida tako se lakše izlučuju iz tela.

Metabolizam karotenoida koji su provitamini je regulisan proces. U slučaju viška retinola nastaje u sistemu za varenje retinoinska kiselina, koja putem ISX (intestine specific homeobox) proteina zaustavlja transkripciju BCO1 enzima. Time se smanjuje razgradnja.

Retinolom i njegovim derivatima možemo se otrovati, ali jedenjem karotenoida ne možemo izazvati opasan višak vitamina A. Ali, sa suplementom β-karotenom te ekstremnim dozama u ishrani mora postojati oprez (videti: Koliko nam treba vitamina A).

Šta se događa s karotenoidima koji se ne metabolizuju u ćelijama creva? Isti transportni proteini kojima ulaze u ćeliju mogu omogućiti njihov transport kroz citoplazmu i ulazak u cirkulaciju, SCARB1 ili SR-BI (Scavenger receptor class B type 1), CD36 (cluster of differentiation 36) i NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) [37]. U krvi se transportuju HDL i LDL lipoproteinima i ulaze u jetru, gde mogu proći isti put razgradnje. Karotenoidi mogu ući u masno tkivo i kožu, pa je promena boje kože kod suplementacije većih doza β-karotena uobičajena.

Biološka uloga vitamina A

Vitamin A omogućava da očima vidimo svet oko sebe, pa se u slučaju njegovog nedostatka može dogoditi da slabo vidimo u sumrak i u tami. Njime razlikujemo i boje. Vitamin A je neophodan celom telu i deluje poput hormona. Pomaže rad brojnih sistema, od nervnog do imunološkog. U slučaju njegovog nedostatka možemo lakše oboleti od infekcija sistema za varenje i respiratornog sistema.

Bez vitamina A bili bismo slepi i evolucija celog života na Zemlji bila bi potpuno drukčija. Uloga vitamina A u fiziologiji vida zasenila je daleko bitnije područje vitamina A, a to je kontrola ekspresije gena. Retinoidi poput all-trans-retinoinske kiseline i 9-cis-13,14-dihidroretinoinske kiseline su hormoni poput kortizola, estrogena ili hormona štitne žlezde, i deluju kroz istu porodicu proteina preko koje deluju navedeni hormoni.

Uloga vitamina A u regulaciji transkripcije gena

Neki vitamini, poput B12 vitamina, imaju jasnu biohemijsku funkciju i učestvuju u ograničenom broju hemijskih reakcija. Vitamin A utiče na funkciju više od pet stotina gena i nabrajati jedan ili grupe gena besmisleno je i sa akademskog aspekta. Zavisno od ćelije, tkiva ili organa, vitamin A će podstaknuti ili zakočiti prepisivanje (transkripciju) gena i tako regulisati njihovu funkciju, a učestvuje i u kontroli gena u mitohondrijama [55, 56]. Jedini vitamin koji možemo uporediti sa vitaminom A je vitamin D, koji takođe deluje na kontrolu prepisivanja gena. Vitamin A ne utiče direktno na DNK ili RNK molekule, već deluje putem specifičnih receptora nazvanih retinoidni receptori. Postoje tri grupe retinoidnih receptora:

receptori za retinoinsku kiselinu (RAR)
retinoidni X receptori (RXR)
RAR-u slični receptori siročad (engleski: RAR-related orphan receptors, ROR).

Svi su retinoidni receptori proteini nuklearni receptori, što znači da ulaze u jezgro (nukleus) i tu učestvuju u kontroli gena. Jedinjenje koje se veže za njih i aktivira ih naziva se ligand. Svi se sastoje od nekoliko ključnih delova. Jedan deo receptora veže ligand, što im kontroliše funkciju. Drugi deo veže DNK molekul pomoću „zinc fingera“, odnosno malih struktura koje poput prstiju ulaze u DNK molekul. Kao što im ime govori, za njih je potreban cink. Postoje tačno određeni sledovi baza DNK, koji specifično prepoznaju određeni tip nuklearnog receptora, i nazivaju se responsivni elementi (response elements). Različiti geni sadrže različite responsivne elemente i na taj način ćelije orkestriraju njihovu kontrolu po svojim potrebama. Delovi molekula receptora služe za kontakt (interakciju) sa drugim proteinima. U klasičnom modelu delovanja nuklearnih receptora u odsustvu liganda poput hormona neće doći do prepisivanja gena u RNK molekulu, jer je proces blokiran. Onog trena kada u ćeliju uđe ligand, poput vitamina A veže se za nuklearni receptor, koji omogući prepisivanje gena. To je jedan od načina kontrole fizioloških procesa.

Osim na ovom nivou, receptori za vitamin A mogu direktno kontrolisati stvaranje proteina u ćeliji, a ne na nivou DNK, kao što je u slučaju receptora za glutamat tip I u nervnom sistemu [57].

Postoje tri tipa RAR receptora, α, β i γ, i oni vrlo specifično vežu all-trans retinoinsku kiselinu. RAR receptori postoje u paru s RXR receptorima i već se nalaze vezani za DNK, ali proteini represori koče prepisivanje. Onog trenutka kada se veže all-trans-retinoinska kiselina, sklone se represori i RAR obavlja svoj zadatak. RAR učestvuju u gotovo svakom fiziološkom procesu, od razvoja nerođenog deteta do imunološke funkcije [58]. Na molekularnom i ćelijskom nivou delovanje vitamina A kroz RAR je toliko složeno da se lako možemo izgubiti u interpretaciji, ali nas zanimaju praktične kliničke posledice. Manjak vitamina A smanjuje efektivnost odbrane i povećava rizik od infekcija, pogotovo kod dece (videti: Klinička primena vitamina A). Nekoliko lekova deluje putem RAR receptora. Akne se leče lekom izotretinoinom i tretinoinom, a psorijaza acitretinom. All-trans retinoinska kiselina je lek koji se koristi kod akutne promijelocitne leukemije i znatno je povećao izglede za preživljavanje. Ove lekove ne možemo ni u kojem slučaju smatrati oblikom suplementacije.

Kao i u slučaju RAR, postoje tri RXR, retinoidni X receptori: α, β i γ [59]. Istorijski gledano, RXR su svrstani u zasebnu grupu, kada je otkriveno da ne vežu all-trans-retinoinsku kiselinu, već samo 9-cis retinoinsku kiselinu. Godine 2015. potvrđen je vrlo specifičan ligand, 9-cis-13,14-dihidroretinoinska kiselina. RXR je poseban među nuklearnim receptorima, jer se udružuje s drugim nuklearnim receptorima omogućavajući im funkciju. Kada se RXR veže sa drugim nuklearnim receptorom nastaju heterodimeri. To može obavljati na dva načina. Nepermisivni način saradnje znači da RXR pomaže funkciji drugog receptora bez potrebe za vezanjem agonista 9-cis-13,14-dihidroretinoinske kiseline. Čak i ako se veže ligand za RXR, on ne može aktivirati drugi nuklearni receptor u paru, već aktivacija zavisi isključivo od para liganda. Na taj način omogućava funkciju receptora za hormone štitne žlezde (tireoidni receptor) i receptora za vitamin D. Samo hormoni štitne žlezde mogu podstaći aktivnost tireoidnih receptora, a ne i 9-cis-13,14-dihidroretinoinska kiselina. Kod permisivnog načina saradnje i RXR i drugi nuklearni receptor moraju vezati svoje ligande zajedno, ili svaki za sebe i tada se aktivira prepisivanje gena [60]. Primeri su jetreni X receptor (engleski: liver X receptor; LXR) i farnezoidni X receptor, koji učestvuju u kontroli metabolizma holesterola i žučnih kiselina. Nemoguće je kontrolisati ove složene procese suplementacijom karotenoidima ili vitaminom A; trebamo im samo dati dovoljno nutrijenata za funkciju. RXR učestvuje u kontroli većine procesa u organizmu, od rasta do imunološkog sistema. U medicini, RXR je zanimljiv jer može kontrolisati rast određenih vrsta tumora. Lek beksaroten (bexarotene) je agonist, odnosno aktivira RXR i koristi se u lečenju kožnog T-ćelijskog limfoma [61].

Treća grupa receptora, ROR receptori, najmanje je povezana sa delovanjem vitamina A, jer ne vežu retinoide ili, ako ih vežu, oni nisu jedini i specifični ligandi [62]. Postoje tri tipa ROR receptora, α, β i γ, i oni učestvuju u regulaciji imunološkog i nervnog sistema, cirkadijalnom ritmu, polnom razvoju i metabolizmu [63]. Na nivou imunološkog sistema deluju najviše na razvoj Th17 odgovora, koji štiti mukozne površine tela, ali i učestvuje u nekim bolestima, poput psorijaze. ROR receptori su dobili naziv „receptori siročad“ (orphan receptors), jer nije bio otkriven ligand koji ih aktivira. Premda liče na druge klase retinoidnih receptora, klasični molekuli vitamina A nisu bile njihovi glavni ligandi. ROR receptori vežu niz supstanci, poput ursolne kiseline, raznih derivata holesterola, digoksin, uvaol, kao i all-trans retinoinsku kiselinu.

Vitamin A i čulo vida

Noćno slepilo i kseroftalmija nastali zbog nedostatka vitamina A podstakli su otkriće vitamina A (pogledati: Istorijat istraživanja vitamina A). Koja je uloga vitamina A u detekciji svetlosti, a time i u čulu vida? Vitamin A nalazi se vezan za proteine opsine. Opsini su drevna i velika grupa proteina koje nalazimo kod raznih živih bića, od bakterija, preko arheja do životinja. Podeljeni su u sedam velikih porodica i dve grupe, bakterijski opsini (tip I) i animalni (tip II) [64, 65]. Čak i u bakterijama opsini služe za detekciju svetla, ali nemaju svi opsini takvu funkciju, pa ne-vizualni opsini igraju druge uloge, poput cirkadijalnog ritma [66, 67]. Neke opsine nalazimo i u koži, gde učestvuju u drugim fiziološkim procesima, a ne samo u detekciji svetla [68].

Kod ljudi nalazimo devet opsina: rodopsin, plavi opsin, crveni opsin, zeleni opsin, encefalopsin, melanopsin, peropsin, RGR i neuropsin. Štapićaste ćelije sadrže rodopsin i one učestvuju u detekciji svetla i neophodne su za noćni vid. Čunjaste ćelije sadrže plavi, crveni i zeleni opsin i njihov zadatak je detekcija boja pri intenzivnijem, dnevnom svetlu. Boje u nazivu predstavljaju deo spektra koji najefikasnije apsorbuju, pa plavi bolje apsorbuje elektromagnetsko zračenje plavog dela spektra. Naše oko može videti elektromagnetno zračenje sa talasnim dužinama od otprilike 380-750 nanometara i to smo područje nazvali vidljivi spektar. Ne postoji oštra granica kada tačno ne vidimo pojedine talasne dužine. One se razlikuju kod ljudi, pa katkad nalazimo različite literaturne vrednosti. Druge vrste životinja imaju različite mogućnosti detekcije elektromagnetskog zračenja i mogu videti izvan tog područja. Pčele bez problema vide ultraljubičasto zračenje koje je nama nevidljivo [69]. Insekti vilini konjici imaju čak 15-33 različitih opsina za detekciju boja i ne možemo niti zamisliti kako izgleda njihov spektar boja [70].

Osnovna reakcija fotodetekcije (detekcije svetla) relativno je jednostavna [71, 72]. U štapićastim ćelijama nalazi se rodopsin. Vitamin A ulazi u ćelije u obliku all-trans-retinola, a potom se delovanjem LRAT enzima (lecitin-retinol acil transferaze) spaja s masnom kiselinom i nastaje estar. RPE65 enzim na poziciji 11 stvara cis iz trans konfiguracije. 11-cis-retinol se oksiduje delovanjem 11-cis retinol-dehidrogenaze 5 i konačno nastaje 11-cis-retinal. To je ključni molekul koja se veže za opsin vezivanjem za amino grupu lizina. Pod uticajem svetla, iz 11-cis retinala nastaje nestabilni spoj all-trans-retiniliden, koji je još uvek vezan za opsin. U tom trenutku dolazi do promene oblika opsina i nastaje kaskada reakcija koja će podstaći prenos informacije očnim živcem sve do centra za vid u mozgu. Vrlo brzo dolazi do odvajanja all-trans retinala, njegove redukcije u alkohol u all-trans retinol enzimom retinol dehidrogenazom 8, pa ciklus može ponovo započeti. Sada je jasno zašto je prvi znak nedostatka vitamina A bilo noćno slepilo.

U čunjastim ćelijama detektuje se boja prilikom intenzivnijeg dnevnog svetla. Zbog toga ciklus regeneracije mora biti znatno brži, jer intenzivno svetlo brže i snažnije deluje na 11-cis-retinal. Na slobodni retinol prvo deluje dihidroceramid desaturaza 1 uz nastanak 11-cis retinola. Multifunkcijska acil transferaza stvara estar 11-cis-retinola, a nakon delovanja retinil ester hidrolaze i retinol dehidrogenaze 14 nastaje opet 11-cis retinal, koji se veže za opsine. Nakon delovanja svetla dolazi do stvaranja all-trans-retinala i nakon delovanja retinol dehidrogenaze 8 ponovo nastaje all-trans retinol.

Koliko nam treba vitamina A i koliko je potencijalno opasan?

Odraslom muškarcu je dnevno potrebno 0,9 mg retinola, odrasloj ženi 0,7 mg, trudnici 0,77 mg, a dojilji 1,3 mg. Dojilje imaju veće potrebe za vitaminom A jer ga izlučuju u mleku, a pacijenti sa zapaljenskim bolestima creva, i hroničnim bolestima jetre i pankreasa i vrlo lošom funkcijom varenja mogu imati nedostatak vitamina A. Odrasla osoba sme uzimati najviše 3 mg retinola na dan. Izbegavajte veće količine od navedene, jer to može biti opasno po zdravlje, pogotovo ako veću dozu uzimate više meseci. Umesto retinola mogu se uzimati i provitamini, poput β-karotena, i kod njih nema straha od predoziranja. Pušači bi trebali izbegavati suplemente β-karotena, ali je poželjno da konzumiraju hranu koja ga sadrži. Postoji puno oblika vitamina A, pa se na različite načine označava njihova doza, i to vas može zbuniti. Pročitajte detaljnije informacije u tekstu ili se posavetujte sa medicinskim stručnjakom ili nutricionistom.

Koliko je opasan nedostatak vitamina A, toliko je opasan i njegov višak, odnosno hipervitaminoza A. Čovečanstvo je imalo i previše iskustva sa nedostatkom, ali i viškom vitamina A, pa su navedene preporuke temeljene na decenijama iskustva. Prema američkom Food and Nutrition Board, preporučene dnevne količine su:

Uzrast	Muškarci	Žene	Trudnoća	Dojenje
0-6 meseci	400 µg RAE	400 µg RAE
7-12 meseci	500 µg RAE	500 µg RAE
1-3 godine	300 µg RAE	300 µg RAE
4-8 godina	400 µg RAE	400 µg RAE
9-13 godina	600 µg RAE	600 µg RAE
14-18 godina	900 µg RAE	700 µg RAE	750 µg RAE	1200 µg RAE
19 i više godina	900 µg RAE	700 µg RAE	770 µg RAE	1300 µg RAE

Tu trebamo malo zastati, jer kao i vitamin E, vitamin A zna zbunjivati načinom na koji se navodi njegova doza u suplementima i lekovima. To mogu biti IU (međunarodne jedinice), mikrogrami ili miligrami. Od jedinjenja mogu biti i retinol, retinil-acetat, β-karoten i razni drugi oblici, a preporuke su u jedinici RAE. RAE je skraćenica za retinol activity equivalents, ekvivalenti aktivnosti retinola. Vredi jednostavno pravilo:

1 µg RAE = 1 µg retinola = 2 µg β-karotena u suplementima = 12 µg β-karotena u hrani = 24 µg α-karotena ili β-kriptoksantina

U konverziju je uračunato više faktora. Najlogičniji je retinol koji je referentan spoj sa kojim se drugi upoređuju. Može nas zbuniti već 2 µg β-karotena koji iznose 1 µg RAE. Teoretski, iz jednog molekula β-karotena nastaju dva molekule retinola. Krenemo li sa hemijskom računicom, možemo izračunati koliko teoretski dobijemo retinola.

2 µg β-karotena = 3,73 nmol β-karotena (molekulska masa je 536,8726 g/mol)

iz 3,73 nmol β-karotena nastaje 7,45 nmol retinola

7,45 nmol retinola = 2,13 µg (molekulska masa je 286.459 g/mol)

Stoga teoretski, delovanjem BCO1 enzima iz 2 µg β-karotena dobijemo isto toliko retinola, pa bi 1 µg RAE trebao biti 1 µg β-karotena u suplementima. Zašto je onda β-karoten „duplo slabiji“, koristimo li laičku terminologiju? Retinol i njegovi estri su znatno bolje bioraspoloživi od β-karotena u suplementima, što je uračunato u formulu. Bioraspoloživost iz hrane je tipično još manja, pa je uračunat faktor od šest puta manje bioraspoloživosti u hrani u odnosu na suplement. Budući da iz jednog molekula α-karotena ili β-kriptoksantina nastaje samo jedan molekul retinola, za razliku od β-karotena, potrebna količina u hrani ta dva karotenoida iznosi dvostruko više od količine β-karotena. γ-karoten nije opisan, jer za njega postoji premalo podataka.

Na internetskim izvorima često nedostaje konverzija RAE za najčešće oblike retinola, retinil-acetat i retinil-palmitat. Slobodni retinol gotovo se ne nalazi u suplementima.

1 µg RAE = 1,148 µg RAE retinil-acetata = 1,832 µg RAE retinil-palmitata

Međunarodne jedinice (IU) nastale su na osnovi bioloških ispitivanja, a danas je preporuka da se više ne koriste. Konverzije su relativno jednostavne:

1 IU retinola = 0,3 µg RAE

1 IU β-karotena u suplementima = 0,3 µg RAE

1 IU β-karotena u hrani = 0,05 µg RAE

1 IU µg α-karotena ili β-kriptoksantina = 0,025 µg RAE

Za estre retinola najbolje je prikazati rezultate u tablici:

	1 IU odgovara
Retinol	0,3 µg RAE
Retinil-acetat	0,345 µg RAE
Retinil-palmitat	0,55 µg RAE

Koje su najveće dnevne dopuštene doze?

Uzrast	Muškarci	Žene	Trudnoća	Dojenje
0-12 meseci	600 µg RAE	600 µg RAE
1-3 godine	600 µg RAE	600 µg RAE
4-8 godina	900 µg RAE	900 µg RAE
9-13 godina	1700 µg RAE	1700 µg RAE
14-18 godina	2800 µg RAE	2800 µg RAE	2800 µg RAE	2800 µg RAE
19 i više godina	3000 µg RAE	3000 µg RAE	3000 µg RAE	3000 µg RAE

RAE u najvećim dopuštenim dozama odnosi se isključivo na retinol i njegove estre, a ne na karotenoide u hrani ili dodacima ishrani. Proizvod koji sadrži smesu estara retinola i karotenoida mora obavezno imati deklarisan sadržaj svakoga ili deklarisati postotak RAE svakoga. Tada se u račun najveće dopuštene količine uzimaju u obzir isključivo estri retinola. Drugim rečima, moguće je staviti na tržište proizvod sa 3000 µg REA estra retinola i dodati uz njih i β-karoten. Ali, tako visoka doza u suplementima bila bi besmislena.

Postoji li neko ograničenje u primeni β-karotena? Za sada ne postoje smernice, a o mogućim rizicima pročitajte u Kliničkoj primeni vitamina A.

Koja je hrana bogata vitaminom A, odnosno estrima retinola? Rekorderi su riblje ulje i jetra životinja. U Ujedinjenom Kraljevstvu, NHS (National Health Service) upozorava da ljudi koji jedu jetru više od jednom nedeljno rizikuju mogući višak vitamina A (prema Food Data Central, namirnice bogate vitaminom A). Treba biti oprezan u interpretaciji sadržaja u ribljem ulju na tržištu; neka pročišćena riblja ulja sadrže daleko manje vitamina A, a i njegov nivo pada skladištenjem.

Namirnica	Sadržaj vitamina A u µg RAE/100 g	Namirnica	Sadržaj vitamina A u µg RAE/100 g
Ulje jetre bakalara	30 000	Goveđa jetra, dinstana	93 600
Goveđa jetra (džigerica), sirova	28 300	Guščja jetra, dinstana	9310
Pačja jetra, sirova	12 000	Ćureća jetra, sirova	8060
Teleća jetra, sirova	11 700	Svinjska jetra, sirova	6500

Najbogatije su beta-karotenom sledeće namirnice:

Namirnica	Sadržaj β-karotena/100 g	Namirnica	Sadržaj β-karotena/100 g
Suva crvena paprika	26 200	Spanać, kuvan	7240
Listovi vinove loze	16 200	Kelj, kuvan	6820
Batat, pečeni	11 500	Listovi repe, kuvani	6460
Batat, oljušten kuvan	9440	„Baby“ šargarepa	6390
Šargarepa, sok	9300	Zelena salata	5230
List maslačka, kuvan	8730	List peršuna	5050
Šargarepa, kuvana	8330	Listovi cvekle	4590

Vitamin A u suplementima dobiva se hemijskom sintezom. Od drugog svetskog rata korišćeno je nekoliko sintetskih postupaka. Arens-van Dorpov i Islerov sintetski postupak, kao i sinteza korišćenjem Wittigove reakcije kao polaznu supstancu koriste β-ionon. β-ionon se u početku dobijao iz eteričnog ulja limunske trave (Cymopogon sp.), a kasnije iz acetona. „Repić“ se dobivao iz citrala, a kasnije iz izo-butena. Marc Julia 1974. otkrio je novi sintetski put iz vinil-β-ionola [23].

Prirodni β-karoten dobiva se iz alge Dunaliela [73].

Nedostatak vitamina A (hipovitaminoza A)

Prvi znakovi nedostatka vitamina A ne moraju biti samo povezani sa vidom i očima. Osim noćnog slepila, javlja sa povećana učestalost infekcija gastrointestinalnog, respiratnornog i urogenitalnog sistema [74-76]. Suva koža sa pojavom ljuštenja i folikularna hiperkeratoza tipični su znaci hipovitaminoze A. Javlja se kseroftalmija, stanje u kojem je rožnjača suva i mutna, a očna duplja postaje suva i naborana. Na očnoj duplji mogu se uočiti Bitotove mrlje ovalnog, nepravilnog ili trouglastog oblika, koje nastaju zbog nakupljanja keratina. Rožnjača postaje suva i moguće su češće infekcije oka. Neprestani ciklusi oštećenja i regeneracije mrežnice stvaraju ožiljke, i vremenom može nastupiti slepilo, najtužnija posljedica hipovitaminoze A, koja se može potpuno izbeći ishranom i suplementacijom. Manjak vitamina A može biti udružen sa nedostatkom gvožđa, anemijom, kao i istovremenim nedostatkom cinka.

U laboratorijskim testovima nivo retinola u serumu manji je od 200 µg/l (0,7 µmol/l) potvrđuje nedostatak [77]. Zlatni standard je određivanja zaliha u jetri nakon biopsije, koja treba biti najmanje 20 µg/g, ali je ta je tehnika invazivna, i ne provodi se masovno.

U razvijenim zemljama izolovani nedostatak vitamina A u relativno zdravoj populaciji vrlo je redak. Postoje stanja u kojima su povećane potrebe za vitaminom A. Dojiljama je dnevno potrebno 500 µg RAE više u odnosu na žene koje ne doje, što eventualnu suplementaciju ili pažnju u ishrani čini i smislenom u toj grupi. Hipovitaminoza A može se javiti zbog bolesti creva, pankreasa i jetre. U SAD-u, više od 16 posto dece sa zapaljenskim bolestima creva ima nedostatak vitamina A, koji je izraženiji kod Crohnove bolesti, a manje kod ulceroznog kolitisa [78]. Više od 35 posto pacijenata sa smanjenom funkcijom pankreasa može rizikovati hipovitaminozu A usprkos nadomeštanjem enzimima, baš kao i 70 posto pacijenata nakon biliopankreasne diverzije/barijatrijske hirurgije, te isti postotak među pacijentima sa cirozom jetre [79-81]. Manji postotak pacijenata sa cističnom fibrozom može imati niži nivo vitamina A, ali nije preporučena sistemska suplementacija [82-84].

Mutacije gena koji učestvuju u metabolizmu ili transportu vitamina A mogu ili izazvati karakteristične bolesti ili smanjiti ili povećati nivo vitamina A. Prikazane su tabelarno [72, 85].

Gen/protein	Posljedica
SCARB-1 (Scavenger Receptor Class B Member 1)	Povećan nivo karotenoida u krvi, verovatno bez ozbiljnijih posledica
CD36	Povećan nivo karotenoida u krvi, verovatno bez ozbiljnijih posledica
BCO1 (Beta karoten oksigenaza tip 1)	Povećan nivo karotenoida; T170M može izazvati hipovitaminozu A
RBP4 (retinol vežući protein 4)	Veći nivo retinola u krvi
STRA6 (transportni protein za ulazak u stanice)	Smanjen ulazak vitamina A u ćelije; moguća povezanost sa nedostatkom vitamina A/bolesti očiju
LRAT (lecitin retinol acil tranferaza)	Leberova kongenitalna amauroza ili neki drugi oblici teških retinopatija
PNPLA3	Povećani estri, a smanjen retinol u krvi
Crveni opsin	Retinitis pigmentosa; opsin ne treba biti jedini protein, više od 100 različitih može biti mutirano kod bolesti
RPE65	Leberova kongenitalna amauroza tip 2
ABCA4	Stargardtova bolest; nakupljanje all-trans-retinala i propadanje ćelija fotoreceptora

Hipervitaminoza A i rizici unosa vitamina A

Vitamin A je jedan od retkih vitamina sa kojim možemo hranom doći u stanje hipervitaminoze sa ozbiljnim posledicama. Stanovnici arktičkih krajeva sa kolena na koleno prenosili su znanje da je moguće trovanje jetrom nekih životinja, ali ne svih. Otrovati se mogu i ljudi i psi. Izbegavali su jetru polarnog medveda, arktičke lisice, psa haskija i brkate foke (Erignathus barbatus). Putem usmenog predanja, Norvežanin Kaare Rodahl ispitivao je udeo vitamina A u jetri tih životinja [86]. Najotrovnija je bila jetra polarnog medveda zbog najvišeg sadržaja vitamina A, a smrtonosna doza za pacova bila je samo 500-700 mg njegove jetre. Jetre drugih vrsta koje su lokalni narodi izbegavali takođe su ga sadržavale u velikoj količini. Zanimljivo, u jetri arktičkog zeca (Lepus arcticus) i morža nivo vitamina A bio je znatno niži, i nju su lokalni stanovnici jeli bez straha. Najstarija moguća žrtva hipervitaminoze A bila je naša daleka srodnica vrste Homo erectus. U 1,7 miliona godina staroj kosti jedinke KNM-ER 1808 naučnici su našli karakteristično oštećenje koje je moglo biti povezano sa trovanjem vitaminom A iz jetre mesojeda, ili čak iz larvi afričke pčele [87].

Akutno trovanje može se javiti kada odrasla osoba odjednom konzumira stotinu ili više puta veću dozu od preporučene, što iznosi 90 mg RAE. Mala deca su znatno osetljivija i trovanje se može dogoditi sa dozama dvadeset puta većima od preporučenih dnevnih količina, što za dete staro dve godine iznosi 12 mg RAE [88]. Kod akutnog trovanja javljaju se mučnina, povraćanje, glavobolja, pospanost, gubitak svesti, groznica, crveni osip po koži i katkad dupla slika. Retko se dogodi i povišen intrakranijalni pritisak (pseudotumor cerebri). Akutno se trovanje retko događa, i to zbog nehotičnog korišćenja velikih doza.

Hronična hipervitaminoza A obično se dogodi kada odrasla osoba koristi više od 7,5 mg RAE na dan kroz više od šest godina, ili više od 30 mg RAE na dan kroz šest meseci. Alkoholičari, starije osobe, bubrežni bolesnici, i pogotovo mala deca osetljiviji su na visoke doze vitamina A. Kod male dece dnevna doza od 0,45 mg/kg može izazvati hroničnu hipervitaminozu A. To se ne odnosi na suplementaciju nedonoščadi kada se znaju koristiti takve doze. Simptomi su raznoliki. Kod vrlo male dece može biti izbočena fontanela zbog povećanog pritiska unutar lobanje, uz svrab i gubitak na težini. Kod starije dece i odraslih javljaju se crvenilo i ljuštenje kože, ispucale usne, glavobolja, odsustvo apetita, nervoza i iritabilnost, opadanje kose, dupla slika, oticanje i oštećenje kostiju. Hronična hipervitaminoza A dovodi do porasta triglicerida u krvi i oštećenja jetre.

Budući da je u slučajevima hipervitaminoze A uočeno oštećenje kostiju kod nekoliko kohortnih studija, postavljen je cilj ispitati utiče li vitamin A na rizik od loma kostiju. Dve velike metaanalize tih studija sa više od 300 000 učesnika objavljene su 2017. i 2021. godine [89, 90]. Osobe sa povećanim unosom vitamina A kao retinola i njegovih estara, kao i sa povećanim unosom u hrani imaju i povećani rizik od loma kostiju kuka, ali ne i ostalih kostiju. Postoji i naznaka „U“ krivulje, gde pak nizak unos retinola također povećava rizik od loma kuka. Pre nego što se preplašimo, pogledajmo što znači izraz povišeni unos. Premda se studije razlikuju u postavljenim rasponima unosa i kategorijama, većinom se radi o dozama većima od 1000 do 1500 µg RAE dnevno, što navodi i NHS u Ujedinjenom Kraljevstvu. Manjak vitamina D verovatno produbljuje taj efekat [91]. Unos vitamina A u obliku karotenoida, najčešće β-karotena, ne povećava rizik od loma bilo koje grupe kostiju, nego ga čak i smanjuje. Savet je jednostavan: ako starije osobe koriste suplement vitamina A, neka ga koriste u obliku karotenoida ili pridržavajući se preporučenih dnevnih doza za odraslu osobu.

Razmišljanje kako je više uvek bolje odavno smo prerasli u primeni vitamina i minerala, a vitamin A i selen su nas tome podučili (pogledati: Selen).

Može li se predozirati karotenoidima? Povećani unos karotenoida, pogotovo β-karotena, može izazvati karotenodermiju. Carl von Noorden prvi ju je opisao još 1907. godine kod dijabetičara [92]. Kada nivo pređe 2,5 mg/l β-karoten se odlaže u koži i daje joj karakterističnu žućkasto-narančastu boju, što je vidljivije kod ljudi svetlije puti [93]. Bolesti bubrega, jetre i dijabetes mogu izazvati karotenodermiju, čak i kod blago povišenog unosa karotenoida. Danas najčešće nastaje zbog unosa suplemenata visokih doza, koje obično prelaze 20-30 mg dnevno. Karotenodermija je uglavnom bezazlena, ne izaziva hipervitaminozu A, i smanjenjem ili prestankom suplementacije stanje se poboljša u roku od nekoliko nedelja.

Vrlo retko mogu se pojaviti toksični efekti β-karotena zbog preteranog konzumiranja šargarepe. U jednom slučaju samo 200 grama šargarepe nedeljno izazvalo je porast jetrenih enzima, zatvor bez karotenodermije [94]. Mogući su drugi uzroci oštećenja jetre, a ne samo konzumiranje ovih količina šargarepe. Basil Brown je 1974. godine umro zbog oštećenja jetre, nakon što je popio za 10 dana 38 litara soka od šargarepe. Takve ekstremne količine možemo očekivati samo u slučaju ortoreksije.

Klinička primena vitamina A

Preparati vitamina A koriste se kod ljudi koji jedu hranu siromašnu njime ili kada određene bolesti ometaju njegovu apsorpciju. Pušači bi trebali izbegavati suplemente s β-karotena, ali je poželjno da jedu hranu koja ga sadrži. Hrana bogata karotenoidima i vitaminom A povoljno utiče na ljudsko zdravlje. Kod vitamina A trebamo paziti da ne koristimo dozu iznad propisane. β-karoten može smanjiti sunčanjem izazvano crvenilo kože, ali svejedno trebamo koristiti zaštitu od UV zraka i paziti kada se njima izlažemo.

Klinička primena vitamina A i karotenoida koji su provitamini A deli se u dve kategorije. U prvoj kategoriji je sistemska suplementacija u zemljama sa rizikom od njegovog nedostatka zbog siromaštva i loše ishrane. Svetska zdravstvena organizacija uložila je puno truda u program suplementacije vitaminom A, jer je njegov nedostatak još uvek masovan problem, koji pogađa milione ljudi, pogotovo malu decu. U drugoj kategoriji su studije slične studijama prevencije tumora ili kardiovaskularnih bolesti vitaminom E. Medicinska zajednica je u slučaju vitamina A bila opreznija i razboritija, jer se već dugo zna za potencijalne rizike hipervitaminoze. Stoga se nije olako ulazilo u studije, a kao sigurniji oblik češće su se koristili karotenoidi.

Prevencija manjka u nerazvijenim krajevima sveta i kod male dece

Manjak vitamina A (hipovitaminoza A) redak je u razvijenim zemljama, ali je masovan problem u siromašnim zemljama, gde ga vrlo često prati i manjak cinka. Čak 29 posto dece mlađe od pet godina na planeti pati od nedostatka vitamina A, dok se dva posto svih smrtnih slučajeva može povezati sa njegovim nedostatkom. Najlošija je situacija u subsaharnoj Africi, gde je 48 posto dece u hipovitaminozi A, kao i u južnoj Aziji, sa stopom od 44 posto [95]. Osim očnih bolesti, nedostatak vitamina A znatno povećava rizik od smrti od proliva i boginja (morbila). Glavni uzrok hipovitaminoze je nedostatak biljne hrane s karotenoidima, kao i životinjskih namirnica bogatih vitaminom A. Zbog toga je devedesetih godina pokrenut globalni program suplementacije vitaminom A (Global Alliance for Vitamin A, GAVA) u više od osamdeset zemalja. Nakon više desetak publikovanih studija do 2013. godine, zaključci su jasni. Program suplementacije smanjuje smrtnost dece u siromašnim zemljama [96]. Ali, kasnije studije u Indiji i Gvineji Bisau dovele su u pitanje takav zaključak. Studija u Indiji ipak je jasno pokazala dramatičan pad kseroftalmije i slepila. Neki stručnjaci, osim suplementacije, sugerišu i obogaćivanje hrane, kao i nutritivno obogaćivanje svakodnevne ishrane, što je težak zadatak u siromašnim krajevima. GAVA i Svetska zdravstvena organizacija sugerišu svakih 4-6 meseci jednokratnu suplementaciju sa 100 000 IU retinola (30 mg RAE) dnevno za decu staru od 6 do 11 meseci, kao i 200 000 (60 000 RAE) za decu staru od 12 do 59 meseci. To je dovoljno da se zadovolje minimalne potrebe. Suplementaciju spašava sposobnost skladištenja vitamina A u telu.

U krajevima gde postoji velika učestalost manjka vitamina A, infekcija boginjama (morbilama) spušta nivo retinola u krvi više od 30 posto. Razlog se krije na molekularnom nivou, jer tokom bolesti dolazi do smanjenja proteina koji veže retinol, pa se slobodni retinol i njegovi metaboliti pojačano izlučuju iz tela [97]. U krajevima sa visokim rizikom od nedostatka retinola Svetska zdravstvena organizacija sugeriše suplementaciju visokim dozama dva puta kroz dva dana zaredom, u slučaju da dete oboli. 50 000 IU (15 mg RAE) za dete do 6 meseci starosti, 100 000 IU (30 mg RAE) za dete od 6 do 11 meseci i 200 000 IU (60 mg RAE) za dete od 12 meseci nadalje. Takva suplementacija smanjuje rizik od smrti zbog upale pluća, kao i komplikacije morbila [98]. Majke koje doje, a žive u siromašnim zemljama, takođe imaju povećani rizik od nedostatka vitamina A, koji se onda ne mogu dovoljno izlučiti mlekom, pa pate i njihova deca. Vrlo je važna opaska da sve ove preporuke ne vrede za razvijene zemlje i da se ovakve doze nikada ne daju samoinicijativno, već isključivo pod lekarskim nadzorom. Ako imamo dovoljno vitamina A, njegova suplementacija nema smisla u prevenciji ili lečenju morbila i drugih infekcija, i za njih u medicini postoje drugi pristupi. Ipak, suplementacija vitaminom A sugerisanim protokolima kod dece koja nisu deficijentna može povećati rizik od disajnih infekcija [99]. To se, naravno, ne odnosi na preporučene dnevne doze. U razvijenim zemljama postojao bi i rizik od hipervitaminoze A korišćenjem navedenih doza.

Nedonoščad su u riziku od nedostatka vitamina A zbog smanjenih rezervi u jetri, manje količine lipida u telu i smanjene funkcije žuči. Suplementacija vitaminom A kod takve dece može smanjiti rizik od bronhopulmonarne displazije, i malo smanjuje rizik od smrti i potrebe za kiseonikom u prvom mesecu [100, 101]. Prema ESPGHAN-ovim smjernicama, sugeriše se sledeća suplementacija [102]:

nedonoščad 227-445 µg RAE/kg na dan
novorođenčad rođena u terminu 150-300 µg RAE/kg ili 697 µg RAE na dan
starija deca 150 µg RAE na dan.

Prevencija malignih tumora

Ideja o suplementaciji nekog vitamina za smanjenje rizika oboljevanja od malignih tumora uvek započinje studijama u kojima se analizira koliko unos hrane bogate tim vitaminom smanjuje rizik od obolevanja od tumora. Kod vitamina A posmatra se ne obavezno unos vitamina A, već karotenoida. Zaista, u nekim studijama, povećan unos karotenoida koji su provitamin A, smanjuje rizik od tumora jednjaka, pluća, karcinoma mokraćne bešike, pankreasa, glave i vrata [103-107]. β-karoten u hrani smanjuje i rizik od smrti svih uzroka [108]. β-karoten i vitamin A u hrani ne smanjuju rizik od kolorektalnog karcinoma, karcinoma jetre, prostate i želuca [109-112].

Intervencijska studija bila je hladan tuš. CARET studija (The β-Carotene and Retinol Efficacy Trial) na 18 314 pušača, bivših pušača i radnika u kontaktu s azbestom bila je randomizovana, placebo kontrolisana i multicentrična. Ispitanici u intervencijskoj grupi dobijali su 30 mg sintetskog β-karotena i 25 000 IU retinil-palmitata na dan u proseku kroz četiri godine. Studija je trebala trajati pet godina, ali je prekinuta ranije, jer je suplementisana grupa imala veći rizik od razvoja karcinoma pluća [113]. Isto se dogodilo u finskoj AREDS studiji sa 20 mg sintetskog β-karotena i 50 mg sintetskog vitamina E i AREDS2 studiji [114, 115]. Dugotrajnim praćenjem AREDS2 studije taj je rizik bio značaja, čak i godinama nakon njenog završetka [116]. Poslednja metaanaliza osam studija potvrdila je povećani rizik od razvoja karcinoma pluća suplementacijom β-karotena [117]. Ali, nisu rezultati svih studija to potvrdili. Ispitivanje u kojem je učestvovao 22 071 lekar, od kojih su 11 posto bili pušači, intervencija β-karotenom (Lurotin, BASF) u dozi od 50 mg svaki drugi dan nije povećavala rizik od karcinoma pluća tokom 12 godina primene, što je potvrdila i jedna studija na 8171 ženi, od kojih su 15 posto bile pušači [118, 119]. Temeljna razlika velike CARET studije i drugih studija je vrlo velik broj pušača u CARET studiji i manji broj pušača u drugim studijama, gde se nije mogao statistički razlikovati rizik u toj grupi ljudi. Ni u jednoj studiji β-karoten nije povisio rizik od nastanka karcinoma pluća kod nepušača.

CARET studija je podigla dosta prašine u medijima i bila je jedna od studija koja je započela redefinisanje mita o antioksidansima. Zašto se dogodilo da karotenoidi iz hrane ne povećavaju rizik od karcinoma pluća, a β-karoten u suplementima povišava taj rizik [120]? Odgovora može biti nekoliko. Doza u suplementima bila je nepotrebno visoka i verovatno nadmašuje kapacitet metabolizma BCO enzimima. Ideja da je više bolje opet je doživela brodolom. Drugi je problem korišćenje sintetskog β-karotena, i to ne zbog nadmetanja pojmova prirodno versus sintetski. U biljnoj hrani β-karoten dolazi u mešavini trans i cis oblika (pogledati: Hemija i stabilnost vitamina A). Cis oblici su gotovo sigurno prekursori za 9-cis-retinol i davanje visokih doza samo jednog oblika, trans molekula, moglo je stvoriti disbalans kojeg tada nisu bili ni svesni. Pravi ligand za RXR receptore otkriven je puno godina kasnije od početka CARET studije. Verovatno nećemo znati tačan odgovor, jer je ponavljanje studije etički nezamislivo. Niko ne bi ponavljao istu studiju koja je svojevremeno povećala rizik od nastanka tumora. U formulacijama je teško reprodukovati razmere cis i trans karotenoida u prosečnoj ishrani, koja može varirati.

Stoga je ostala sugestija da pušači ne koriste suplemente β-karotena, jer ne postoje jasne evropske i američke preporuke koja je doza sigurna. Neki pokušaji preporuka su na klimavim nogama. Pušači se postiču na zdravu i raznoliku ishranu bogatu prirodnim karotenoidima.

Suplementacija β-karotenom ne smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti [121].

Dugo godina su suplementi β-karotena popularni zbog smanjenja upale kože zbog izlaganja suncu. U metaanalizi sedam studija, njegova oralna primjena može smanjiti eritem (crvenilo). Kod njih su korišćene doze od 15 do čak 180 mg. Zanimljivo, veće doze su manje delotvorne od nižih doza, a što je suplementacija duže trajala, to je učinak bio bolji. Autori su zaključili da je β-karoten poželjno koristiti oko deset nedelja pre očekivanog izlaganja suncu [122]. Eritem je samo jedna od manifestacija oštećenja kože sunčanjem, stoga je ipak potrebno paziti na zaštitu kože i izbegavati preterano izlaganje UV zracima.

Interakcije sa lekovima i mere opreza

Lekovi koji otežavaju varenje masti, poput orlistata, mogu smanjiti apsorpciju vitamina A. Suplementi vitamina A ne bi se smeli koristiti sa lekovima koji su mu slični, poput lekova za akne izotretinoina i acitretina.

Orlistat može smanjiti apsorpciju vitamina topivih u ulju, ali čini se da je vitamin A manje osetljiv na njegov uticaj od vitamina E [123, 124]. Uz lekove koji deluju na retinoidne receptore, tretinoin, izotretinoin, acitretin i beksaroten, ne bi trebalo koristiti suplemente vitamina A, jer raste rizik od hipervitaminoze A [125]. To se ne odnosi na karotenoide. Ne postoje veće studije praćenja ozbiljnijih interakcija vitamina A iz hrane i suplemenata i lekova koji deluju na retinoidne receptore. Lekovi koji deluju na retinoidne receptore moraju se strogo izbegavati u trudnoći zbog teratogenosti, ali to ne vredi za vitamin A i karotenoide, pod uslovom da se ne prelazi preporučena dnevna doza za trudnice (videti: Koliko nam treba vitamina A i koliko je potencijalno opasan?)

Vrlo se često nalazi preporuka da se suplementi vitamina A izbegavaju kod oralnih antikoagulanasa sa cirkularnim referencama koje ne vode do realnih eksperimentalnih potvrda. Upozorenje verovatno dolazi od jedne studije suprafizioloških doza retinola i retinoične kiseline na citohrome CYP2C9 i CYP2C19. U koncentracijama od 50 µmol/l inhibiraju ta dva enzima koji učestvuju u metabolizmu varfarina, pa teoretski može doći do povećanog nivoa varfarina i time povećanja PV INR [126]. Neki takve preporuke temelje na delovanju retinola i retinoinske kiseline na koagulaciju u egzotičnim koncentracijama koje prelaze 200 µmol/l, ili in vivo studija kod živine sa dozama koje prelaze 30 mg RAE/kg [127, 128]. Takve studije ne bi trebale biti temelj za bilo kakvu preporuku.

Vitamin A u kombinaciji sa preparatima gvožđa može biti efikasniji u lečenju anemije od svakog od njih zasebno, ali ostaje otvoreno pitanje vredi li to samo za pacijente sa njegovim nedostatkom [129].

Literatura

Dai, J.C., E. Mosley‐Thompson, and L.G. Thompson, Ice core evidence for an explosive tropical volcanic eruption 6 years preceding Tambora. Journal of Geophysical Research, 1991. 96: p. 17361-17366.
Raible, C.C., et al., Tambora 1815 as a test case for high impact volcanic eruptions: Earth system effects. Wiley Interdiscip Rev Clim Change, 2016. 7(4): p. 569-589.
Semba, R.D., The vitamin A story : lifting the shadow of death. World review of nutrition and dietetics. 2012.
Wolf, G., The Discovery of the Visual Function of Vitamin A. The Journal of Nutrition, 2001. 131(6): p. 1647-1650.
Semba, R.D., On the 'discovery' of vitamin A. Ann Nutr Metab, 2012. 61(3): p. 192-8.
Billard, C.M., Traité des maladies des enfants nouveau-nés et à la mamelle. 1828, France: J.-B. Baillière (Paris).
Al Binali, H.A., Night blindness and ancient remedy. Heart Views, 2014. 15(4): p. 136-9.
Nunn, J.F., Ancient Egyptian medicine. 1996, London: British Museum Press.
Hussaini, G., I. Tarwotjo, and A. Sommer, Cure for night blindness. Am J Clin Nutr, 1978. 31(9): p. 1489.
Dharmananda, S., Sun Simiao, author of the earliest Chinese encyclopedia for clinical practice. 2001, Portland, Oregon: Insitute for Traditional Medicine.
Stipanuk, M.H.C.M.A., Biochemical, physiological, and molecular aspects of human nutrition. 2019.
Hopkins, F.G., Feeding experiments illustrating the importance of accessory factors in normal dietaries. J Physiol, 1912. 44(5-6): p. 425-60.
McCollum, E.V. and M. Davis, The necessity of certain lipins in the diet during growth. Journal of Biological Chemistry, 1913. 15(1): p. 167-175.
Marmor, M.F. and L.J. Martin, 100 years of the visual cycle. Surv Ophthalmol, 1978. 22(4): p. 279-85.
Fridericia, L.S. and E. Holm, Experimental contribution of the study of the relation between night blindness and nutrition. American Journal of Physiology-Legacy Content, 1925. 73(1): p. 63-78.
Wald, G., Vitamin A in the eye tissues. J Gen Physiol, 1935. 18(6): p. 905-15.
Steenbock, H., White corn vs. yellow corn and a probable relation between fat soluble vitamine and yellow plant pigments. Science, 1919. 50(1293): p. 352-3.
Moore, T., Vitamin A and carotene: The absence of the liver oil vitamin A from carotene. VI. The conversion of carotene to vitamin A in vivo. Biochem J, 1930. 24(3): p. 692-702.
Olson, J.A. and O. Hayaishi, The enzymatic cleavage of beta-carotene into vitamin A by soluble enzymes of rat liver and intestine. Proc Natl Acad Sci U S A, 1965. 54(5): p. 1364-70.
Goodman, D.S. and H.S. Huang, Biosynthesis of Vitamin A with Rat Intestinal Enzymes. Science, 1965. 149(3686): p. 879-880.
Goodman, D.S., H.S. Huang, and T. Shiratori, Mechanism of the biosynthesis of vitamin A from beta-carotene. J Biol Chem, 1966. 241(9): p. 1929-32.
Karrer, P., R. Morf, and K. Schöpp, Zur Kenntnis des Vitamins-A aus Fischtranen II. Helvetica Chimica Acta, 1931. 14(6): p. 1431-1436.
Parker, G.L., L.K. Smith, and I.R. Baxendale, Development of the industrial synthesis of vitamin A. Tetrahedron, 2016. 72(13): p. 1645-1652.
Rühl, R., W. Krężel, and A.R. de Lera, 9-Cis-13,14-dihydroretinoic acid, a new endogenous mammalian ligand of retinoid X receptor and the active ligand of a potential new vitamin A category: vitamin A5. Nutrition Reviews, 2018. 76(12): p. 929-941.
Carazo, A., et al., Vitamin A Update: Forms, Sources, Kinetics, Detection, Function, Deficiency, Therapeutic Use and Toxicity. Nutrients, 2021. 13(5).
Handbook of vitamins. 2007, Boca Raton: CRC Press : Taylor & Francis.
Ottaway, P.B., Stability of vitamins in food, in The Technology of Vitamins in Food, P.B. Ottaway, Editor. 1993, Springer US: Boston, MA. p. 90-113.
Temova Rakuša, Ž., et al., Retinoid stability and degradation kinetics in commercial cosmetic products. J Cosmet Dermatol, 2021. 20(7): p. 2350-2358.
Ferguson, T.I., et al., A review of stability issues associated with vitamins in parenteral nutrition. e-SPEN Journal, 2014. 9(2): p. e49-e53.
Saffert, A., G. Pieper, and J. Jetten, Effect of package light transmittance on vitamin content of milk. Part 2: UHT whole milk. Packaging Technology and Science, 2008. 21(1): p. 47-55.
Sachdeva, B., et al., Effect of processing conditions on the stability of native vitamin A and fortified retinol acetate in milk. Int J Vitam Nutr Res, 2021. 91(1-2): p. 133-142.
Yabuzaki, J., Carotenoids Database: structures, chemical fingerprints and distribution among organisms. Database (Oxford), 2017. 2017(1).
Ben-Amotz, A. and R. Fishier, Analysis of carotenoids with emphasis on 9-cis β-carotene in vegetables and fruits commonly consumed in Israel. Food Chemistry, 1998. 62(4): p. 515-520.
Dutra-de-Oliveira, J.E., et al., Effect of heat treatment on the biological value of beta-carotene added to soybean cooking oil in rats. Int J Food Sci Nutr, 1998. 49(3): p. 205-10.
D'Evoli, L., G. Lombardi-Boccia, and M. Lucarini, Influence of Heat Treatments on Carotenoid Content of Cherry Tomatoes. Foods, 2013. 2(3): p. 352-363.
Sonar, C.R., et al., Stability of color, β-carotene, and ascorbic acid in thermally pasteurized carrot puree to the storage temperature and gas barrier properties of selected packaging films. Journal of Food Process Engineering, 2019. 42(4): p. e13074.
Reboul, E., Absorption of vitamin A and carotenoids by the enterocyte: focus on transport proteins. Nutrients, 2013. 5(9): p. 3563-81.
Harrison, E.H., Mechanisms involved in the intestinal absorption of dietary vitamin A and provitamin A carotenoids. Biochim Biophys Acta, 2012. 1821(1): p. 70-7.
Kelly, M. and J. von Lintig, STRA6: role in cellular retinol uptake and efflux. Hepatobiliary Surgery and Nutrition, 2015. 4(4): p. 229-242.
Dhokia, V. and S. Macip, A master of all trades – linking retinoids to different signalling pathways through the multi-purpose receptor STRA6. Cell Death Discovery, 2021. 7(1): p. 358.
Solanki, A.K., et al., A Functional Binding Domain in the Rbpr2 Receptor Is Required for Vitamin A Transport, Ocular Retinoid Homeostasis, and Photoreceptor Cell Survival in Zebrafish. Cells, 2020. 9(5): p. 1099.
Alapatt, P., et al., Liver retinol transporter and receptor for serum retinol-binding protein (RBP4). J Biol Chem, 2013. 288(2): p. 1250-65.
Carmona, R., S. Barrena, and R. Muñoz-Chápuli, Retinoids in Stellate Cells: Development, Repair, and Regeneration. J Dev Biol, 2019. 7(2).
O'Byrne, S.M. and W.S. Blaner, Retinol and retinyl esters: biochemistry and physiology. J Lipid Res, 2013. 54(7): p. 1731-43.
Institute of Medicine, P.o.M.I.o.M.S.C.o.t.S.E.o.D.R.I., DRI : dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. 2001, Washington, D.C.; [Great Britain]: National Academy Press.
Smith, F.R. and D.S. Goodman, Vitamin A transport in human vitamin A toxicity. N Engl J Med, 1976. 294(15): p. 805-8.
Rodahl, K. and T. Moore, The vitamin A content and toxicity of bear and seal liver. Biochem J, 1943. 37(2): p. 166-8.
Thompson, B., et al., Genetics and functions of the retinoic acid pathway, with special emphasis on the eye. Human Genomics, 2019. 13(1): p. 61.
Isoherranen, N. and G. Zhong, Biochemical and physiological importance of the CYP26 retinoic acid hydroxylases. Pharmacology & Therapeutics, 2019. 204: p. 107400.
Moran, N.E., et al., Intrinsic and Extrinsic Factors Impacting Absorption, Metabolism, and Health Effects of Dietary Carotenoids. Advances in Nutrition, 2018. 9(4): p. 465-492.
Reboul, E., Mechanisms of Carotenoid Intestinal Absorption: Where Do We Stand? Nutrients, 2019. 11(4).
Perera, C.O. and G.M. Yen, Functional Properties of Carotenoids in Human Health. International Journal of Food Properties, 2007. 10(2): p. 201-230.
Castenmiller, J.J. and C.E. West, Bioavailability and bioconversion of carotenoids. Annu Rev Nutr, 1998. 18: p. 19-38.
von Lintig, J., et al., Carotenoid metabolism at the intestinal barrier. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 2020. 1865(11): p. 158580.
Balmer, J.E. and R. Blomhoff, Gene expression regulation by retinoic acid. J Lipid Res, 2002. 43(11): p. 1773-808.
Everts, H.B. and C.D. Berdanier, Regulation of mitochondrial gene expression by retinoids. IUBMB Life, 2002. 54(2): p. 45-9.
Poon, M.M. and L. Chen, Retinoic acid-gated sequence-specific translational control by RARalpha. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(51): p. 20303-8.
Larange, A. and H. Cheroutre, Retinoic Acid and Retinoic Acid Receptors as Pleiotropic Modulators of the Immune System. Annu Rev Immunol, 2016. 34: p. 369-94.
Sharma, S., et al., Retinoid X Receptor: Cellular and Biochemical Roles of Nuclear Receptor with a Focus on Neuropathological Involvement. Molecular Neurobiology, 2022. 59(4): p. 2027-2050.
de Almeida, N.R. and M. Conda-Sheridan, A review of the molecular design and biological activities of RXR agonists. Med Res Rev, 2019. 39(4): p. 1372-1397.
Quéreux, G., et al., Bexarotene in cutaneous T-cell lymphoma: third retrospective study of long-term cohort and review of the literature. Expert Opin Pharmacother, 2013. 14(13): p. 1711-21.
Ladurner, A., P.F. Schwarz, and V.M. Dirsch, Natural products as modulators of retinoic acid receptor-related orphan receptors (RORs). Natural Product Reports, 2021. 38(4): p. 757-781.
Zhang, Y., et al., ROR nuclear receptors: structures, related diseases, and drug discovery. Acta Pharmacologica Sinica, 2015. 36(1): p. 71-87.
Terakita, A., The opsins. Genome Biol, 2005. 6(3): p. 213.
Yoshizawa, S., et al., Functional characterization of flavobacteria rhodopsins reveals a unique class of light-driven chloride pump in bacteria. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(18): p. 6732-7.
Guido, M.E., et al., Non-visual Opsins and Novel Photo-Detectors in the Vertebrate Inner Retina Mediate Light Responses Within the Blue Spectrum Region. Cellular and Molecular Neurobiology, 2022. 42(1): p. 59-83.
Provencio, I., The Role of Melanopsin and Other Opsins in Circadian Clock Resetting, in Biologic Effects of Light 2001: Proceedings of a Symposium Boston, Massachusetts June 16–18, 2001, M.F. Holick, Editor. 2002, Springer US: Boston, MA. p. 451-459.
Suh, S., E.H. Choi, and N. Atanaskova Mesinkovska, The expression of opsins in the human skin and its implications for photobiomodulation: A Systematic Review. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2020. 36(5): p. 329-338.
Spaethe, J. and A.D. Briscoe, Molecular characterization and expression of the UV opsin in bumblebees: three ommatidial subtypes in the retina and a new photoreceptor organ in the lamina. J Exp Biol, 2005. 208(Pt 12): p. 2347-61.
Futahashi, R., et al., Extraordinary diversity of visual opsin genes in dragonflies. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015. 112(11): p. E1247-E1256.
Wang, J.S. and V.J. Kefalov, The cone-specific visual cycle. Prog Retin Eye Res, 2011. 30(2): p. 115-28.
Tsin, A., B. Betts-Obregon, and J. Grigsby, Visual cycle proteins: Structure, function, and roles in human retinal disease. J Biol Chem, 2018. 293(34): p. 13016-13021.
Raja, R., S. Hemaiswarya, and R. Rengasamy, Exploitation of Dunaliella for beta-carotene production. Appl Microbiol Biotechnol, 2007. 74(3): p. 517-23.
de Medeiros, P., et al., Modulation of Intestinal Immune and Barrier Functions by Vitamin A: Implications for Current Understanding of Malnutrition and Enteric Infections in Children. Nutrients, 2018. 10(9).
Surman, S.L., et al., Consequences of Vitamin A Deficiency: Immunoglobulin Dysregulation, Squamous Cell Metaplasia, Infectious Disease, and Death. Int J Mol Sci, 2020. 21(15).
Gilbert, C., The eye signs of vitamin A deficiency. Community Eye Health, 2013. 26(84): p. 66-7.
Ballew, C., et al., Serum retinol distributions in residents of the United States: third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Am J Clin Nutr, 2001. 73(3): p. 586-93.
Alkhouri, R.H., et al., Vitamin and mineral status in patients with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2013. 56(1): p. 89-92.
Min, M., et al., Exocrine Pancreatic Insufficiency and Malnutrition in Chronic Pancreatitis: Identification, Treatment, and Consequences. Pancreas, 2018. 47(8): p. 1015-1018.
Venu, M., et al., High prevalence of vitamin A deficiency and vitamin D deficiency in patients evaluated for liver transplantation. Liver Transpl, 2013. 19(6): p. 627-33.
Slater, G.H., et al., Serum fat-soluble vitamin deficiency and abnormal calcium metabolism after malabsorptive bariatric surgery. J Gastrointest Surg, 2004. 8(1): p. 48-55; discussion 54-5.
Rana, M., et al., Fat-soluble vitamin deficiency in children and adolescents with cystic fibrosis. J Clin Pathol, 2014. 67(7): p. 605-8.
Woestenenk, J.W., et al., Vitamin A intake and serum retinol levels in children and adolescents with cystic fibrosis. Clin Nutr, 2016. 35(3): p. 654-9.
Bonifant, C.M., E. Shevill, and A.B. Chang, Vitamin A supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(5).
Suzuki, M. and M. Tomita, Genetic Variations of Vitamin A-Absorption and Storage-Related Genes, and Their Potential Contribution to Vitamin A Deficiency Risks Among Different Ethnic Groups. Front Nutr, 2022. 9: p. 861619.
Rodahl, K., Toxicity of Polar Bear Liver. Nature, 1949. 164(4169): p. 530-531.
Skinner, M., Bee brood consumption: an alternative explanation for hypervitaminosis A in KNM-ER 1808 (Homo erectus) from Koobi Fora, Kenya. Journal of Human Evolution, 1991. 20(6): p. 493-503.
Penniston, K.L. and S.A. Tanumihardjo, The acute and chronic toxic effects of vitamin A. Am J Clin Nutr, 2006. 83(2): p. 191-201.
Zhang, X., et al., The Effect of Vitamin A on Fracture Risk: A Meta-Analysis of Cohort Studies. Int J Environ Res Public Health, 2017. 14(9).
Knapik, J.J. and S.S. Hoedebecke, Vitamin A and Bone Fractures: Systematic Review and Meta-Analysis. J Spec Oper Med, 2021. 21(2): p. 100-107.
Caire-Juvera, G., et al., Vitamin A and retinol intakes and the risk of fractures among participants of the Women's Health Initiative Observational Study. Am J Clin Nutr, 2009. 89(1): p. 323-30.
Noorden, C.v., Die Zuckerkrankheit und ihre Behandlung. 1907, Berlin: A. Hirschwald.
Maharshak, N., J. Shapiro, and H. Trau, Carotenoderma – a review of the current literature. International Journal of Dermatology, 2003. 42(3): p. 178-181.
Sansone, R.A. and L.A. Sansone, Carrot man: a case of excessive beta-carotene ingestion. Int J Eat Disord, 2012. 45(6): p. 816-8.
Stevens, G.A., et al., Trends and mortality effects of vitamin A deficiency in children in 138 low-income and middle-income countries between 1991 and 2013: a pooled analysis of population-based surveys. Lancet Glob Health, 2015. 3(9): p. e528-36.
Wirth, J.P., et al., Vitamin A Supplementation Programs and Country-Level Evidence of Vitamin A Deficiency. Nutrients, 2017. 9(3).
West, C.E., Vitamin A and measles. Nutr Rev, 2000. 58(2 Pt 2): p. S46-54.
Huiming, Y., W. Chaomin, and M. Meng, Vitamin A for treating measles in children. Cochrane Database Syst Rev, 2005. 2005(4): p. Cd001479.
Zhang, Y., et al., Excessive Vitamin A Supplementation Increased the Incidence of Acute Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2021. 13(12).
Ding, Y., Z. Chen, and Y. Lu, Vitamin A supplementation prevents the bronchopulmonary dysplasia in premature infants: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2021. 100(3): p. e23101.
Darlow, B.A., P.J. Graham, and M.X. Rojas-Reyes, Vitamin A supplementation to prevent mortality and short- and long-term morbidity in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 2016(8): p. Cd000501.
Bronsky, J., C. Campoy, and C. Braegger, ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPEN guidelines on pediatric parenteral nutrition: Vitamins. Clin Nutr, 2018. 37(6 Pt B): p. 2366-2378.
Li, K. and B. Zhang, The association of dietary β-carotene and vitamin A intake on the risk of esophageal cancer: a meta-analysis. Rev Esp Enferm Dig, 2020. 112(8): p. 620-626.
Yu, N., et al., Association of Dietary Vitamin A and β-Carotene Intake with the Risk of Lung Cancer: A Meta-Analysis of 19 Publications. Nutrients, 2015. 7(11): p. 9309-24.
Wu, S., et al., Carotenoid Intake and Circulating Carotenoids Are Inversely Associated with the Risk of Bladder Cancer: A Dose-Response Meta-analysis. Adv Nutr, 2020. 11(3): p. 630-643.
Chen, J., et al., Association between intake of antioxidants and pancreatic cancer risk: a meta-analysis. Int J Food Sci Nutr, 2016. 67(7): p. 744-53.
Leoncini, E., et al., Carotenoid Intake from Natural Sources and Head and Neck Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Epidemiological Studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2015. 24(7): p. 1003-11.
Zhao, L.G., et al., Dietary, circulating beta-carotene and risk of all-cause mortality: a meta-analysis from prospective studies. Sci Rep, 2016. 6: p. 26983.
Papadimitriou, N., et al., A Prospective Diet-Wide Association Study for Risk of Colorectal Cancer in EPIC. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022. 20(4): p. 864-873.e13.
Leelakanok, N., et al., A systematic review and meta-analysis of the association between vitamin A intake, serum vitamin A, and risk of liver cancer. Nutr Health, 2018. 24(2): p. 121-131.
Wang, Y., et al., Effect of Carotene and Lycopene on the Risk of Prostate Cancer: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One, 2015. 10(9): p. e0137427.
Zhou, Y., et al., Association of carotenoids with risk of gastric cancer: A meta-analysis. Clin Nutr, 2016. 35(1): p. 109-116.
Omenn, G.S., et al., Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996. 334(18): p. 1150-5.
The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med, 1994. 330(15): p. 1029-35.
Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. Jama, 2013. 309(19): p. 2005-15.
Chew, E.Y., et al., Long-term Outcomes of Adding Lutein/Zeaxanthin and ω-3 Fatty Acids to the AREDS Supplements on Age-Related Macular Degeneration Progression: AREDS2 Report 28. JAMA Ophthalmol, 2022. 140(7): p. 692-698.
Kordiak, J., et al., Role of Beta-Carotene in Lung Cancer Primary Chemoprevention: A Systematic Review with Meta-Analysis and Meta-Regression. Nutrients, 2022. 14(7).
Hennekens, C.H., et al., Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996. 334(18): p. 1145-9.
Lin, J., et al., Vitamins C and E and beta carotene supplementation and cancer risk: a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst, 2009. 101(1): p. 14-23.
Abar, L., et al., Blood concentrations of carotenoids and retinol and lung cancer risk: an update of the WCRF-AICR systematic review of published prospective studies. Cancer Med, 2016. 5(8): p. 2069-83.
Yang, J., et al., β-Carotene Supplementation and Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients, 2022. 14(6).
Köpcke, W. and J. Krutmann, Protection from sunburn with beta-Carotene--a meta-analysis. Photochem Photobiol, 2008. 84(2): p. 284-8.
Melia, A.T., S.G. Koss-Twardy, and J. Zhi, The effect of orlistat, an inhibitor of dietary fat absorption, on the absorption of vitamins A and E in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 1996. 36(7): p. 647-53.
McDuffie, J.R., et al., Effects of orlistat on fat-soluble vitamins in obese adolescents. Pharmacotherapy, 2002. 22(7): p. 814-22.
Chen, C., et al., Pharmacokinetics of retinoids in women after meal consumption or vitamin A supplementation. J Clin Pharmacol, 1996. 36(9): p. 799-808.
Yamazaki, H. and T. Shimada, Effects of arachidonic acid, prostaglandins, retinol, retinoic acid and cholecalciferol on xenobiotic oxidations catalysed by human cytochrome P450 enzymes. Xenobiotica, 1999. 29(3): p. 231-41.
Anantha Krishna, T.H., et al., Inhibition of thrombin, an unexplored function of retinoic acid. Biochem Biophys Rep, 2019. 18: p. 100636.
Woodward, B. and B.E. March, Effects of vitamin A on blood coagulation and clot-lysis times. Can J Physiol Pharmacol, 1974. 52(5): p. 984-90.
Michelazzo, F.B., et al., The influence of vitamin A supplementation on iron status. Nutrients, 2013. 5(11): p. 4399-413.

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

Pročitaj više o autoru