engleski: selenium; francuski: sélénium; nemački: Selen

Naziv potiče od grčkog σελήνη, Mesec, Jöns Jacob Berzelius stvorio je naziv prema njemu srodnom elementu teluru, čije ime potiče od latinske reči tellus, zemlja

Selen

KRATAK SADRŽAJ:

Element selen i istorijat njegovog otkrića

Biološka uloga selena

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

Izvori selena i preporučene dnevne doze

Nedostatak selena, biomarkeri i klinička primena

Interakcije sa lekovima i neželjeni učinci selena

Literatura

Selen je redak element u zemlji, a pojedina područja planete vrlo su siromašna selenom. Ljudi koji žive u tim područjima mogu oboleti zbog manjka selena. Selen se ugrađuje u proteine i oni štite ćeliju od oksidativnog stresa. Neki proteini sa selenom omogućuju delovanje hormona štitne žlezde. Nedostatak selena može nastati zbog loše ishrane, života u područjima siromašnim selenom, kod infekcije HIV-om, osoba na dijalizi i kod hroničnih bolesti jetre. Odrasloj osobi je potrebno 55 µg selena dnevno, dok je dojiljama potrebno 70 µg. Dnevno smete unositi do 400 µg selena, ali tako velika doza nije ni potrebna niti korisna za neko stanje ili bolest. Kod selena više nije bolje. U većoj dozi može biti opasan i doza od samo nekoliko miligrama dnevno je otrovna. Uobičajene doze su 55-200 µg dnevno. Svi se oblici selena dobro apsorbuju, ali neki organski oblici poput selenometionina i kvasaca bogatih selenom mogu biti korisniji kod osoba sa bolestima štitne žlezde i malo se bolje iskoriste u organizmu. U hrani ga najviše ima u brazilskim orasima, plodovima mora, morskim ribama, iznutricama, suncokretu, lanu, semenu pšenice i jajima. Količina u hrani zavisi od količine selena u tlu u kojem su biljke rasle, a u mesu zavisi od sadržaja selena u biljkama, dok hrana iz mora ne zavisi od sadržaja iz tla.

Element selen i istorijat njegovog otkrića

Selen je prvi put pronađen u švedskim rudnicima zahvaljujući mirisu nekih njegovih jedinjenja, koji podseća na miris rena ili belog luka. Početkom XX veka selen je najprije bio poznat kao otrovan element koji u nekim regijama izaziva trovanje stoke. Pedesetih godina selen je slučajno otkriven kao esencijalan element, a njegova vrednost prvo je ispitana u veterinarskoj medicini. Sedamdesetih godina otkriveni su enzimi antioksidansi koji sadrže selen.

Selen i selenova jedinjenja

Selen je toliko popularan suplement i marketinški poznat element da ostavlja utisak sveprisutnosti. U stvarnosti, selen je vrlo redak element Zemljine kore, gde se nalazi u prosečnom udelu od samo 5×10^-6 % ili 5×10^-8 kg/kg, tek trinaest puta više od zlata, a ima ga manje od srebra [1]. Stoga je iznenađujuća evolucijska biologija koja je odabrala baš selen, kao jedan od esencijalnih nutritivnih elemenata. Sličnu priču deli s jodom, pa se čini da fiziologija štitne žlezde voli retke elemente.

Selen je nemetal koji deli sličnosti sa sumporom. Kao i sumpor, postoji u više alotropskih modifikacija, što znači da se u elementarnom stanju nalazi u oblicima različitih fizikalnih svojstava, zavisno od povezanosti atoma. U elementarnom obliku može biti metalno-siv sa heksagonalnom kristalnom strukturom, crn i nepravilne kristalne strukture, kao i crven, koji čine čak tri alotropske modifikacije sa strukturom Se₈. Vrlo retko ga nalazimo u elementarnom obliku, već u mineralima poput crooksita i claustalita [2]. Snažniji je oksidans od sumpora. Sumporna kiselina je agresivna, ali selenatna kiselina, za razliku od sumporne, može otopiti čak i zlato, stvarajući jedinjenje zlato III selenat, Au₂(SeO₄)₃. Niz selenovih jedinjenja snažni su oksidansi, što je još jedna lekcija da ne mešamo hemijska svojstva elementa i njegovih jedinjenja sa biološkom funkcijom. Nazivanje selena antioksidansom sa hemijskog aspekta je pogrešno. Neka selenova jedinjenja različitom brzinom provode elektrone u mraku i na svetlu. Ako se ikada pitate kojem elementu treba zahvaliti za prve solarne elektrane, to je upravo selen. Prvi prototip modernog solarnog (fotonaponskog) članka napravio je Charles Fritts davne 1883. godine, stavivši selen između tankog sloja zlata i drugog metala [3].

U prirodi nalazimo čak šest izotopa selena atomskih masa 74, 76, 77, 78, 80 i 82. Najviše nalazimo ⁸⁰Se (50 %) i ⁷⁸Se (24 %). Svi su stabilni (što znači da nisu radioaktivni) osim ⁸²Se, koji se raspada, ali ekstremno polako. Njegovo poluvreme života iznosi neverovatnih 9.2×10¹⁹ godina i nalazi se u Zemlji još od vremena nastanka Sunčevog sistema. U rudama radioaktivnog urana nalazimo vrlo male količine nestabilnog ⁷⁹Se, čije je poluvreme života „samo“ 327 000 godina [4]. Zastupljenost pojedinih izotopa nema praktično značenje za njegova biološka svojstva, ali se stabilni izotopi koriste za ispitivanje apsorpcije i bioraspoloživosti selena.

Selen je element susedan arsenu u periodnom sistemu elemenata i paradoksalno, deli neka biološka svojstva sa njim. Kao i arsen, nalazimo ga u našem telu, ali je u većim količinama otrovan. Ta je sličnost otvorila još uvek neodgovoreno pitanje je li i arsen esencijalni element. U proseku arsen unosimo hranom gotovo koliko i selen, 12-40 µg dnevno [5, 6]. Za ljubitelje selena upoređivanje sa arsenom može zvučati kao blasfemija, ali normalno prisustvo arsena u biološkim sistemima je pouka ljudima i laboratorijima koji ispituju teške metale u kosi, urinu i krvi. Interpretacija prisustva i nivo selena i arsena u biološkim uzorcima zahtevaju dobro poznavanje fiziologije i toksikologije, a ne površno znanje sa interneta.

Većina selena industrijski se dobiva kao nusprodukt tokom elektrohemijskog pročišćavanja bakra iz ruda bogatih sumporom. Selen zamenjuje vrlo mali deo sumpora u rudama metalnih sulfida. Na anodi elektroda zaostaju selen ili telur, zavisno od izvora rude [7]. Dodavanjem natrijum karbonata selen se prevodi u selenov dioksid, a potom meša sa vodom da se dobije selenatna kiselina. Puštanjem plina sumpor dioksida dolazi do redukcije selena u elementaran oblik.

U zemljištu selen postoji u obliku jednostavnih anorganskih jedinjenja, selenata (SeO₄^2-) i selenita (SeO₃^2-) i njih unose biljke i životinje. Vodonikov selenid, H₂Se, nastaje metabolizmom u živim bićima, a on se može spojiti s C1 jedinicom, metil grupom, gradeći metil selenol CH₃SeH, dimetil-selenid (CH₃)₂Se i trimetil-selenij ion (CH₃)₃Se⁺. Kod biljaka i životinja nalazimo i selenofosfat, HSePO₃^2-, bez koga ne bismo mogli biološki iskoristiti selen. Kod životinja nalazimo i SeO₂, selenov dioksid.

Strukture

Osim jednostavnih anorganskih jedinjenja, selen gradi nekoliko organskih jedinjenja. Kod životinja i biljaka selen se spaja sa aminokiselinama koje im omogućavaju ugradnju u proteine, pa nastaju selenocistein i selenometionin. U biljkama nalazimo i γ-glutamil-metil-selenocistein i selenocistationin, a u životinjama spoj glutationa i selena, selenodiglutation [8]. Svaki od njih ima svoju funkciju (pogledati Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje; Biološka uloga glutationa).

Istorijat otkrića selena i njegove biološke uloge

Švedski hemičari Jöns Jacob Berzelius i Johan Gottlieb Gahn otkrili su selen [2, 8, 9]. Mineralima bogata Švedska bila je zlatni rudnik hemije XVIII i XIX veka, a Johan je otkrio i mangan. Proizvodeći sumpornu kiselinu iz pirita u olovnim komorama, 1817. godine dobili su crveni talog. Za vreme paljenja toga taloga nastao je karakterističan miris rena. Berzelius je znao da takav miris daju tada nedavno otkrivena jedinjenja telura, ali rudnik iz kojeg je pirit izvađen nije sadržavao telur. Godinu dana kasnije, u Annales de Chimie et de Physique, Berzelius je objavio otkriće čak dva elementa, litijuma i selena [10]. Opisao je detaljno svojstva: sjajan sivi element koji se lako mrvi kao i sumpor i koji se lako redukuje, odnosno oksiduje druge supstance. Nazvao ga je selen, prema grčkom Mesec, selene (σελήνη), zbog sličnost sa elementom telurom, kome je ime stvorio nemački hemičar Martin Heinrich Klaproth prema nazivu za zemlju, tellus. Igra Meseca i Zemlje ostavila je gotovo poetski trag u hemiji.

Sve do XX veka uloga selena u biološkim sistemima bila je nepoznata. Kao i arsen, selen je prvo bio poznat po zlu, a ne dobru. Velikom ravnicom SAD-a (Great Plains) harala je bolest stoke nepoznata uzroka nazvana „alkali disease“. Javljala su se oštećenje dlake i kopita do te mere da bi se kopita raspadala. Stočari su sumnjali da im neka baza (alkalija) oštećuje kopita. Istovremeno su se javljala oštećenja jetre, bubrega i srca [11, 12]. Bolest je detaljno opisana 1933. godine u poverljivom izveštaju United States Bureau of Chemistry and Soils i South Dakota Agricultural College and Experiment Station [13]. Već godinu dana kasnije otkriveni su krivci. Bile su to vrste biljnih rodova Astragalus, Xylorrhiza, Oonopsis i Stanleya, koje su sadržavale više od 1000 ppm (delova na milion) selena. Otkrićem selena kao uzroka „alkali disease“ istoričari su se dali u potragu i pronašli prvi pisani trag o toj bolesti biljojeda. Korčulanin Marko Polo prvi je zabeležio trovanje selenom. Opisao je trgovce rabarbarom u zapadnoj Kini koji nisu mogli koristiti teretne životinje, osim onih koje su bile iz toga kraja. Životinjama bi se raspadala kopita i Marko Polo je odlično primetio da su krivac neke otrovne biljke koje tamo rastu. Nije samo bio svestan da te vrste, najčešće iz roda Astragalus (kozlinac), nisu otrovne, već u sebi akumuliraju puno selena iz tla. Opis bolesti i činjenica da je taj deo Kine bogat selenom upućuje na to da je Marko Polo prvi opisao selenozu, bolest nastalu zbog previše selena u hrani. Godine 1943. godine Arthur A. Nelson, stručnjak američke agencije FDA, objavio je toksikološko istraživanje selena kod pacova. Hraneći pacove sa 5, 7,5 i 10 ppm-a (delova na milion) selena, opazio je povećanu smrtnost pacova, teško oštećenje jetre i povećanu incidenciju tumora jetre. Postojala je jasna zavisnost težine štetnog učinka od doze [14]. Do pedesetih godina selen je gotovo završio samo u udžbenicima toksikologije. Desetak godina kasnije sve se promenilo.

Da je selen ipak esencijalan za život, a ne samo otrov, izašlo je na videlo 1953. godine. Koristeći dve vrste bakterija, Escherichia coli i Aerobacter aerogenes, Jane Pinsent dokazala je esencijalnost molibdena i selena u bakterijama [15]. Bez njih te dve vrste ne bi mogle koristiti mravlju kiselinu i uključivati je u svoj metabolizam.

Za otkriće biotina bio je presudno jeftino kinesko belance koji je korišćeno kao hrana za pacove (videti biotin). Sličnu ulogu hrana za pacove odigrala je u otkriću selena kao mikronutrijenta životinja [16]. Nemački emigrant Klaus Schwarz ranih pedesetih godina XX veka radio je u National Institutes of Health u gradu Bethesda. Odlučio je nabaviti torula kvasac, kao izvor proteina za pacove. Torula (Cyberlindnera jadinii) je teleomorf, polni razvojni oblik gljivice Candida utilis, korišćen i danas kao prirodni pojačivač ukusa. Svi su pacovi razvili teška oštećenja jetre. Kada je koristio protein iz pekarskog kvasca Saccharomyces cerevisiae, pacovi su bili zdravi. Klaus je krenuo klasičnim putem istraživanja vitamina i minerala i otkrio „faktor 3“, koji je štitio pacove od razvoja oštećenja jetre, a glavni sastojak tog faktora bio je selen [17]. Torula kvasac je vrlo siromašan selenom, dok je pekarski kvasac njime bogatiji.

Veterinarska struka prva je prionula ispitivanju selena i ubrzo se pokazao kao uzrok niza bolesti zbog posledice njegovog manjka u hrani. To su bolest belih mišića teladi, ždrebadi i ponekad živine, eksudativna dijateza živine, dijetetska hepatoza prasadi i degeneracija pankreasa kod pilića. Korištenjem selena u ishrani te su se bolesti uspešno lečile i sprečavale. Selen je dobio status esencijalnog elementa i pre cinka. Američki FDA bio je vrlo oprezan sa idejom da selen postane suplement u hrani životinja i čoveka baš zbog Nelsonovog istraživanja. Nelson je koristio naizgled niske doze. 10 delova na milion je samo 10 µg/g hrane kojom je hranio pacove u toksikološkoj studiji. To je bila visoka doza. Pacov prosečno unosi 10 g/kg hrane [18], pa su pacovi dobijali oko 100 µg/kg selena dnevno. Najviša je dopuštena doza od 400 µg za odraslog čoveka, a prosečna težina čoveka u Europi je oko 70 kg, što iznosi 5,7 µg/kg. Godine 1973. američki FDA dao je selenu zeleno svetlo, ali nam je selen potvrdio po ko zna koji put da samo doza čini razliku između otrova i leka.

Selen je, dakle, neophodan živim organizmima, ali koja je to tačno funkcija selena? John T. Rotruck i njegovi kolege sa univerziteta u Wisconsinu 1973. godine ispitivali su crvene krvne ćelije (eritrocite) pacova. Jednoj grupi pacova davali su normalnu hranu, a drugoj grupi hranu siromašnu selenom. Pažljivim dizajnom eksperimenta isključili su uticaj vitamina E, koji je tada već bio poznat kao antioksidans. Eritrociti pacova hranjeni hranom bez selena bili su daleko osetljiviji na oksidativni stres izazvan vitaminom C i vodonik peroksidom (videti – vitamin C i zašto njegove visoke koncentracije nisu antioksidans). Glutation peroksidaza je ključan enzim koji štiti eritrocite u tom modelu, ali uprkos tome što je bilo dovoljno u obe grupe pacova, glutation peroksidaza pacova kojima je uskraćen selen nije obavljala svoj zadatak. Zaključak je bio jednostavan: selen je kofaktor glutation peroksidaze i bez selena taj enzim ne deluje [19]. Kada su obeležili eritrocite radioaktivnim selenom, glavnina selena nalazila se upravo u glutation peroksidazi. Bio je to prvi otkriveni enzim sisara u kome je selen bio presudan faktor za aktivnost. Sa druge strane Atlantika, iste je godine tim Leopolda Flohéa u Tübingenu kristalografski dokazao selen u glutation peroksidazi [20, 21].

Udeo selena u hrani zavisi od zemljišta na kome biljke rastu i celom prehrambenom lancu koji od njih potiče. Postoje područja na Zemlji vrlo siromašna selenom, ali sve do osamdesetih godina XX veka ozbiljan nedostatak selena nije se očekivao kod ljudi. U provinciji Keshan u Kini javljala se endemska bolest srca opisana još tridesetih godina XX veka. Šezdesetih godina Kineska akademija medicinskih nauka osnovala je grupu naučnika koja je više od dvadeset godina proučavala uzrok Keshanske bolesti i zaključak je bio jasan. Bolest je povezana sa nedostatkom selena u Keshanu [22].

Selen je unikatan među svim mikroelementima, jer ima svoj DNK zapis (kodon). Jedna od najvećih senzacija kraja osamdesetih godina XX veka bilo je probijanje dogme o dvadeset aminokiselina zapisanih u genetskom kodu. U standardnoj biohemiji tri baze DNK nose kodon za jednu od dvadeset aminokiselina. Tako se kodon DNK prevod u niz aminokiselina u proteinu. DNK još nosi i start i stop kodone koji definišu lanac aminokiselina u proteinima. Naizgled nije bilo više mogućnosti kodiranja, sve dok nije otkriveno da jedan kodon može kodirati više mogućnosti. Baš nas je selen naučio toj mogućnosti, jer stop kodon uz pomoć RNK molekula može poslužiti kao kodon za vrlo specifičnu aminokiselinu – selenocistein. Dieter Söll, naučnik zaslužan za to otkriće, 1988. godine u uvodniku časopisa Nature napisao je: Genetski kod, uvedite novu aminokiselinu [23]. Ovo je otkriće potvrdila esencijalnost selena. Njegova oksidoredukcijska svojstva nije mogao zameniti niti jedan element, čak niti njemu srodan sumpor koji koristimo u glutationu za proces redukcije i zaštitu od oksidativnog stresa. Selena ima vrlo malo u tlu i evolucija je našla način da ga što efikasnije i preciznije iskoristi.

Biološka uloga selena

Selen se nalazi u enzimima koji štite ćeliju od oksidativnog stresa i neophodan je za funkciju hormona štitne žlezde. Selen učestvuje u funkciji ćelijske membrane i kontroli imunološkog sistema.

Godine 1973. otkrivena je prva funkcija selena kao kofaktora glutation peroksidaze, GPx, grupeenzima koji nas štite oksidativnog stresa. Od tog vremena u ljudima je pronađeno 25 proteina koji sadrže selen [24].

Dejodinaze

Prva grupa enzima su dejodinaze, odnosno jodotironin dejodinaze [25-28]. Štitna žlezda uglavnom stvara T4 hormon, tiroksin, odnosno 3,5,3′,5′-tetrajod-L-tironin. T4 hormon je prohormon koji se u tkivima mora pretvoriti u aktivni T3 hormon, 3,5,3′ trijod-L-tironin. Dejodinaze odcepljuju po jedan jod sa T4 hormona. Dejodinaze igraju izuzetno važnu ulogu u kontroli hormona štitne žlezde, jer mogu regulisati njihovu funkciju u ćelijama ili tkivima. One mogu aktivirati T4 u T3 ili inaktivirati hormon u neaktivan oblik T3 nazvan reverzni T3 ili rT3, 3,3′,5′ trijod-L-tironin ili u T2, 3,3′ dijod-L-tironin. Na taj način ćelije i tkiva mogu individualno regulisati hormone štitne žlezde. Dakle, sve zavisi o tome sa kojeg se prstena u T4 hormonu odcepljuju. Prsten bliži amino grupi naziva se unutrašnji, a onaj udaljeniji je spoljašnji. Odcepljivanje joda sa spoljašnjeg stvara aktivni T3 hormon, a odcepljivanje sa unutrašnjeg stvara neaktivni rT3. T2 hormon je neaktivan. Dejodinaze služe i za recikliranje joda, jer se odcepljeni jod vraća u cirkulaciju.

Dejodinaza tip I može odcepiti jod i sa unutrašnjeg i spoljašnjeg prstena, pa mogu nastati i T3 i rT3. Ovog enzima ima puno u jetri i bubrezima. Dejodinaza tip II odcepljuje isključivo jod spoljašnjeg prstena, stvarajući aktivni T3. Nalazimo je u brojnim tkivima, poput mišića, srca i nervnog sistema. Dejodinaza tip III odcepljuje isključivo jod unutrašnjeg prstena i time stvara neaktivni rT3. Nalazimo je u placenti i središnjem nervnom sistemu.

S rT3 dejodinaze tip I i tip II mogu odcepiti još jedan jod uz nastanak T2, a sa aktivnog T3 dejodinaze tip I i tip III odcepljuju jod isto uz nastanak T2.

Dejodinaze su ključni enzimi u regulaciji aktivnosti hormona štitne žlezde. Na primer, kod gladi (kalorijske restrikcije) može se povećati nivo rT3 kako bi telo štedelo energiju, a nuspojave leka amiodarona mogu se objasniti porastom rT3, jer lek inhibira dejodinazu tip I [29]. Ali, mehanizmi kontrole ovih enzima su vrlo složeni pa potražite više informacija u citiranoj literaturi. Budući da enzimi zavise od selena, to je razlog popularnosti preparata selena kod tegoba štitne žlezde i hormonske terapije. Selen sam po sebi ne reguliše dejodinaze, niti preferira nastanak nekog od oblika, T3, rT3 i T2. On samo omogućava njihovu funkciju.

Glutation peroksidaze

Glutation peroksidaze (GPx) su grupa enzima čiji je zadatak neutralizacija peroksida koji mogu izazvati oksidativni stres [30, 31]. Ne sadrže sve glutation peroksidaze selen. Kod sisara, četiri enzima, GPx1, GPx2, GPx3 i GPx4, sadrže selen u aktivnom mestu. U ljudi, GPx6 takođe sadrži selen, dok na primer glodari sadrže samo aminokiselinu cistein. Ostali enzimi GPx5, GPx7 i GPx8 sadrže cistein u aktivnom mestu. Korišćenje selena u aktivnom mestu bilo je evolucijski preferirano, jer omogućuje bolju katalizu (ubrzavanje) reakcija u odnosu na element sumpor. Mehanizam im je relativno jednostavan. Selen se nalazi u enzimu u obliku selenolata, GPx-Se,^–koji reaguje sa peroksidom. Iz selenolata nastaje selenenska kiselina, GPx-Se-OH, koja se potom redukuje najčešće sa glavnim antioksidansom tela, glutationom.

Najčešći enzim iz ove grupe je GPx1, koji nalazimo u gotovo svim tkivima. Deluje na vodonik peroksid i lipidne hidroperokside. Glutation peroksidaza 2, GPx2, ponekad se naziva gastrointestinalna, jer je nalazimo i unutar ćelija sistema za varenje, ali se nalazi i izvan ćelija (ekstracelularno). Najveće količine Gpx3 nalazimo u plazmi. Razgrađuje ne samo vodonik peroksid i lipidne hidroperokside kao i GPx1, već deluje i na fosfolipidne hidroperokside ćelijskih membrana. GPx4 je najintrigantnija peroksidaza koju ponekad zovu fosfolipidna, ali ona deluje na najviše supstrata. Osim na vodonik peroksid, lipidne i fosfolipidne hidroperokside, deluje na holesterol hidroperokside, kao i holesterol-ester hidroperokside. Molekul holesterola osetljiv je na oksidaciju, a nastali produkti mogu biti štetni po zdravlje kardiovaskularnog sistema. GPx4 igra ulogu i u spermatogenezi i u posebnom obliku programirane smrti ćelije, feroptozi [32]. Feroptoza je fiziološki proces uključen u imunološku reakciju, proces starenja, metabolizam i kontrolu tumora. GPx6 je najmanje poznat protein koji nalazimo u nosu i tokom embrionalnog razvoja.

Zaštitna uloga od selena zavisnih glutation peroksidaza podstakla je ideju kako bi dodatna suplementacija selena štitila od razvoja malignih tumora. Uloga glutation peroksidaza kod nastanka i razvoja tumora previše je složena da bi se olako iznosile takve tvrdnje [33].

Tioredoksin reduktaze

Tioredoksini su evolucijski drevni proteini nastali zbog prilagođavanja života na porast koncentracije kiseonika u davnoj istoriji Zemlje [34]. U svojoj strukturi sadrže cistein, aminokiselinu koja sadrži sumpor, i njihova je glavna uloga redukcija (cepanje) disulfidnih mostova (-S-S-) drugih proteina. Redukcija utiče na njihovu funkciju pa su tioredoksini važni učesnici u fiziološkim procesima. Tioredoksini utiču na proteine poput estrogenskih i kortikosteroidnih receptora, kolagena tip I i faktora NF-κB. U tom procesu tioredoksini -S-S- grupu pretvaraju u redukovani -SH HS- oblik [35, 36]. U tom procesu tioredoksin proteini se sami oksiduju, pa je neophodno da postoji sistem koji ih regeneriše, odnosno njih same redukuje. Tioredoksine reduktaze obavljaju zadatak redukcije tioredoksina koristeći NADPH (redukovani nikotinamid dinukleotid fosfat) kao reducens, uz pomoć selena i FAD (flavin-adenin-dinukletodi). Tioredoksin reduktaze tako zahtevaju čak tri mikronutrijenta: selen, niacin (vitamin B3) i riboflavin (vitamin B2).

Tioredoksin reduktaze nas uče zašto su živa bića jedan relativno problematičan element, toksičan u većoj dozi, a redak u Zemljinoj kori, počeli koristiti u biologiji. Da bi redukovali tioredoksin bio je potreban reaktivniji element od sumpora. Bez selena ne bi došlo do redukcije -S-S- grupa tioredoksina. U ljudi postoje tri tioredoksin reduktaze [24, 37, 38]:

tip 1, koja se nalazi u citosolu i jezgru ćelije i široko je prisutna
tip 2, koja svoju funkciju obavlja u mitohondrijama
tip 3, koju uglavnom nalazimo u testisima i igra ulogu u spermatogenezi.

Tioredoksin reduktaza može redukovati brojne druge materije poput oksidovanog vitamina C, α-lipoične kiseline, vodonik peroksida i lipidne hidroperokside.

Drugi selenoproteini

Selenofosfat-sintetaza tip 2 presudna je za ugradnju selena u proteine. Koristeći selenid kao krajnju supstancu i ATP, stvara selenofosfat. Bez tog koraka ne bi bilo moguće povezivanje selena sa proteinima, jer se selenofosfat jedini može koristiti u reakciji stvaranja selenocisteina (pogledati Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje) [39, 40].

Selenoprotein P dobio je naziv P jer ga nalazimo u plazmi. Selenoprotein P stvara jetra i njegov je glavni zadatak transport selena u tkiva [41, 42]. On nosi oko 50 % selena prisutnog u krvi i sam je postao biomarker nedostatka i suplementacije selenom, jer raste tokom suplementacije selenom. Selenoprotein P može i sam redukovati fosfolipidne hidroperokside poput glutation peroksidaze tip 4, ali verovatno je transportna funkcija najvažnija, jer se u strukturi njegova RNK nalazi čak deset kodona za selenocistein. Tri različita receptora u tkivima vežu selenoprotein P i tako selen čini dostupnim ćelijama. ApoER2 (LRP8) nalazi se u testisima, mozgu i kostima; ApoER2 (LRP8) u mozgu i bubrezima; LRP1 u mišićima lokomotornog sistema.

Selenoprotein I (ne rimsko jedan, već slovo I) je neobičan protein, jer se njegov selenocistein ne nalazi u aktivnom centru enzima i naizgled direktno ne učestvuje u samoj reakciji. Selenoprotein I stvara fosfatidil-etanolamin (PE) i plazmenil-fosfatidil-etanolamin, dva sastojka ćelijskih membrana koji učestvuju u nebrojenim fiziološkim procesima, uključujući i imunološke reakcije [43]. Fosfatidil-etanolamin je krajnje jedinjenje iz koga telo stvara palmitoil-etanolamid, protuupalnu supstancu koja postaje zanimljiva kao potencijalni lek [44].

Selenoprotein N nalazi se endoplazmatskom retikulumu (mrežici) ćelija, gde obavlja funkciju oksidativne zaštite. U tkivu odrasle osobe nalazi se uglavnom u mišićima. Učestvuje i u kontroli kalcijuma u ćeliji [45, 46]. Mutacije na genu za selenoprotein N izazivaju bolest mišićnu distrofiju ukočene kičme tip I (engleski: rigid spine muscular dystrophy, RSMD).

Selenoprotein W povezuje selen i gustinu kostiju [47]. Smanjuje aktivnost osteoklasta, ćelija koje razgrađuju koštano tkivo. Najviše selenoproteina W nalazimo u mišiću, srcu i mozgu, gde verovatno ima antioksidativnu ulogu [48]. Izolovan je iz ovaca sa manjkom selena u ishrani, a jedan je od neosetljivih proteina na početni manjak selena.

Selenoprotein S nalazimo u endoplazmatskom retikulumu, gde omogućava funkciju drugih proteinskih kompleksa i drži ih usidrene u membrani [49]. Deluje protivupalno, održavajući nivo interleukina, i receptor je za serumski amiloid A protein koji učestvuje u prometu holesterola. U pankreasu i krvnim sudovima deluje antioksidativno, ali u jetri, masnom tkivu i mišićima može učestvovati u razvoju inzulinske rezistencije [50]. Polimorfizmi, genetske varijacije u populaciji, mogu učestvovati u riziku od metaboličkih bolesti.

Selenoprotein K je još jedan od selenoproteina endoplazmatskog retikuluma vrlo specifične funkcije. On prenosi palmitinsku kiselinu (masnu kiselinu) na proteine u procesu palmitoizacije i tako reguliše njihovu funkciju. Tuaj zadatak obavlja zajedno s DHHC6 enzimom [51]. Palmitinsku kiselinu prenosi na cistein, odnosno sumpor, što je verovatno i evolucijski razlog prisustva reaktivnog selena u tom proteinu. Na taj način utiče na brojne procese, uključujući i kontrolu kalcijuma u ćeliji [52]. Podstiče aktivaciju imunoloških ćelija, ali u nekim tumorskim linijama potiče njihov rast [53].

Selenoprotein H liči na antioksidativne enzime tioredoksine [54]. Kao antioksidans zaštitnik je DNK molekula i njegova smanjena vrednost povećava rizik od karcinogeneze, nastanka tumora, a putem p53 proteina [55]. Selenoprotein H je možda jedan od bitnih činilaca koji povezuju molekularnu vrednost sa epidemiološkim studijama u kojima su niži nivoi selena u krvi povećavali rizik od nastanka tumora kod ljudi. Ipak, selenoprotein H je mač s dve oštrice. U nekim tumorskim ćelijama ima ga puno i iz nekog razloga tamo igra negativnu ulogu i podstiče njihov rast [56, 57].

Selenoprotein M nalazi se u endoplazmatskog retikulumu i najviše ga nalazimo u mozgu. I njegova je funkcija zaštita od oksidativnog stresa, ali manje problematična od selenoproteina H. Smanjuje rizik od neurodegenerativnih bolesti, a miševi kojima se izbaci njegov gen postaju gojazni i razvijaju rezistenciju na leptin, jedan od ključnih regulatora energije i sitosti u organizmu. Verovatno sličnu zaštitnu ulogu ima i u čoveku [58, 59].

Selenoprotein O je tipičan antioksidativni enzim koji nalazimo u mitohondrijama organa poput srca, mozga, želuca, jetre, bubrega i pluća. Kako što selenoprotein K prenosi palmitinsku kiselinu na protein, selenoprotein O prenosi adenozin-monofosfat (AMP) na proteine u procesu nazvanom AMPilacija. Procesom AMPilacije povećava se stvaranje antioksidansa glutationa [60, 61].

Selenoprotein R, nazvan još i MsrB1, vrlo je specijalizovan antioksidativni enzim. Štiti aminokiselinu metionin u proteinima. Bočni ogranak metionina, aminokiseline koja sadrži sumpor, može se oksidovati i time bi protein izgubio funkciju. U tom procesu nastaju R- i S-metionin-sulfoksid, dva različita dijastereoizomera. Selenoprotein R jedan je od čak četiri enzima čiji su jedini zadatak redukcija metinina i on redukuje samo R-metionin-sulfoksid. U tom procesu selenoprotein R se oksiduje, a redukuje ga sistem tioredoksin-tioredoksin reduktaza. Nalazi se u citoplazmi i jezgru [61]. Za njegovu aktivnost, osim selena, potreban mu je i cink [62]. Aktivnost ovog enzima štiti oči od nastanka mrene, a enzim je vrlo osetljiv na manjak selena. Niža vrednost selena znatno smanjuje njegov nivo, a njegova količina raste suplementacijom.

Selenoprotein T nalazi se u Goldžijevom aparatu, endoplazmatskom retikulumu i citoplazmi. Zadužen je za kontrolu povezivanja šećera i proteina (N-glikaciju), antiksidans je endoplazmatskog retikuluma i za sad mu je poznata zaštitna uloga u mozgu, kao i kontrola aktivnosti putem kalcijuma u neuroendokrinim ćelijama [63, 64]. Selenoprotein V i 15kdA selenoprotein su još jedni od antioksidativnih zaštitnika endoplazmatskog retikuluma [65-67].

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

Selen u hrani i suplementima nalazimo u jednostavnim, anorganskim jedinjenjima i složenijim organskim jedinjenjima. Sve oblike selena lako apsorbujemo i potom ugrađujemo u proteine. Višak selena izlučujemo bubrezima u mokraću, a u slučaju predoziranja sa više od nekoliko miligrama selena, višak selena izlazi isparljivim jedinjenjima kroz pluća i izaziva zadah mirisa belog luka.

Selen unosimo u telo u raznim oblicima. Bez obzira na to u kojem hemijskom obliku u hrani ili suplementu unosimo selen, primarni cilj je dobiti molekul vodonik selenid, H₂Se, koji će se kasnije moći ugraditi u telo. Zbog različitih hemijskih oblika, selen prolazi složen metabolizam [24, 68, 69].

Anorganski oblici mogu biti selenati (SO₄^2-) i seleniti (SO₃^2-) i apsorbuju SLC26 kanalima za anjone. Anorganski oblici se odlično apsorbuju. 97,5 % selenata i 73,4 % selenita apsorbovalo se u krvotok, a bubrezima se izlučilo nešto više selenata (36,4 % doze) i nešto manje selenita (9,7 %). Mereći zadržavanje u telu i pravu iskoristljivost, dostupnost selenata i selenita bila je jednaka [70]. Odmah u enterocitima, ćelijama creva, prolaze redukciju. Selenati se prvo redukuju u selenite, a selenit se redukuje u vodonik selenid. Dva biohemijska puta mogu redukovati selenate i selenite: enzimski sistem tioredoksin reduktaza/tioredoksin i glutation. Ako reaguje sa glutationom, najpre će nastati selenodiglutation, simoboličkog prikaza G-S-Se-S-G. U dva koraka selenodiglutation će reagovati sa redukovanim glutationom. U prvom koraku nastaje glutatioselenol, G-S-Se-H, a reakcijom redukcije sa još jednim glutationom nastaje H₂Se, vodonik selenid.

Vrlo česti organski oblici u hrani i suplementima su organska jedinjenja, selenocistein i selenometionin. Oni se apsorbuju kroz transportere za aminokiseline i odmah u enterocitima ulaze u metaboličke reakcije. Selenometionin ulazi u reakciju sa enzimom cistationin-β-sintetazom i nastaje selenocistationin. Delovanjem enzima cistationin-γ-lijaze nastaje selenocistein. Enzim selenocistein-lijaza metabolizuje selenocistein u H₂Se, vodonik selenid. Ovaj proces odvija se i u jetri.

U povrću roda Brassica (kupusnjače poput karfiola i brokule) te Allium (lukovi poput belog luka) selen se obično nalazi u obliku γ-glutamil-metil-selenocisteina. U povrću ima i metil-selenocisteina i seleno-cistationina. γ-glutamil-metil-selenocisteina β-lijaza pretvara u metil-selenocistein i potom enzimom β-lijazom u metil-selenol, CH₃SeH. Metil-selenol može se demetilirati i nastaje konačno H₂Se, vodonik selenid.

Vodonik selenid odlazi u jetru vezan za niz proteina: lipoproteine LDL, VLDL, albumin i α-globulin. Selenofosfat-sintetaza tip 2 uz pomoć ATP-a iz vodonik selenida stvara selenofosfat. Selenofosfat je jedini molekul iz koga može nastati selenocistein, aminokiselina koja postoji u selenoproteinima. Taj se proces odvija na tRNK (transportnoj RNK molekuli).

Na specifičnom transportnom molekulu veže se najpre aminokiselina serin. Serin se potom fosforiluje i uz enzim selenocistein sintazu reaguje sa selenofosfatom. Serin se tako pretvara u selenocistein i ostaje vezan za tRNK molekul, spreman da se ugradi u protein. Kako UGA kodon na informacionoj mRNK inače bude STOP kodon koji zaustavlja stvaranje proteina, potrebna je posebna struktura u mRNK da bi UGA kodon kodirao ugrađivanje selenocisteina. Ta se mala RNK struktura zove SECIS element (selenocysteine insertion sequence, odnosno sekvenca koja ubacuje selenocistein). SECIS struktura naređuje ribozomu da stavi na mesto stop kodona selenocistein, a ne da zaustavi stvaranje proteina. Logično, samo mRNK koji kodiraju selenoproteine sadrže u sebi SECIS element [71].

Selenoprotein P je glavni transportni protein koji prenosi selen u sva druga tkiva. Tri različita receptora u tkivima vežu selenoprotein P i tako selen čine dostupnim tkivima. ApoER2 (LRP8) nalazi se u testisima, mozgu i kostima; ApoER2 (LRP8) u mozgu i bubrezima; LRP1 u mišićima lokomotornog sistema.

Kako uklanjamo višak selena? Kod normalnog unosa selena prvi korak je metilacija vodonik selenida enzima tiol-S-metil transferazom. Najčešći je metabolit vezan za šećer i zove se 1β-metilselenid-N-acetil-D-galaktozamin, koji izlučujemo bubrezima u urin. Metilacija može biti višestruka pa nastaje i dimetil-selenid, (CH₃)₂Se. U slučaju korišćenja toksičnih doza selena, dimetil-selenid se, osim bubrezima, izlučuje plućima, pa ljudi otrovani visokim dozama selena imaju dah koji miriše na beli luk ili ren, a oni sami se žale na metalni ukus u ustima. Može nastati i trimetil-selenij ion (CH₃)₃Se⁺, koji se izlučuje bubrezima u urin. Unosimo li selen čak i u najvećoj preporučenoj dnevnoj dozi nećemo razviti trovanje, ali daleko veće doze postaju otrovne, jer se deo selena metabolizuje u vrlo toksičan selen dioksid.

Žene teže zadržavaju selen od muškaraca i lakše ga gube urinom [72].

Izvori selena i preporučene dnevne doze

Odrasloj osobi potrebno je 55 µg selena dnevno, dok je dojiljama potrebno 70 µg. Dnevno smete unositi do 400 µg selena, ali tako velika doza nije ni potrebna niti korisna za neko stanje ili bolest. Kod selena više ne znači bolje. U većoj dozi može biti opasan i doza od samo nekoliko miligrama dnevno je otrovna. Uobičajene doze su 55-200 µg dnevno. Svi se oblici selena dobro apsorbuju, ali neki organski oblici, poput selenometionina i kvasaca bogatih selenom, mogu se bolje iskoristiti u organizmu. U hrani ga najviše ima u brazilskim orasima, plodovima mora, morskim ribama, iznutricama, suncokretu, lanu, semenu pšenice i jajima. Količina u hrani zavisi od količine selena u zemljištu u kojem su biljke rasle, a u mesu zavisi od sadržaja selena u biljkama, dok hrana iz mora ne zavisi od sadržaju iz zemljišta.

Dnevne potrebe za selenom su nam niske. Prema američkom Food and Nutrition Bord, potrebno nam je [73]:

Starost	Muškarci	Žene	Trudnoća	Dojenje
0-6 meseci	15 µg	15 µg
7-12 meseci	20 µg	20 µg
1-3 godina	20 µg	20 µg
4-8 godina	30 µg	30 µg
9-13 godina	40 µg	40 µg
14-18 godina	55 µg	55 µg	60 µg	70 µg
19+ godina	55 µg	55 µg	60 µg	70 µg

U trudnoći, a pogotovo tokom dojenja, ženama je potrebna diskretno veća količina selena.

Budući da je selen u većim količinama otrovan, najveće dnevne doze su:

Starost	Muškarci	Žene	Trudnoća	Dojenje
0-6 meseci	45 µg	45 µg
7-12 meseci	60 µg	60 µg
1-3 godina	90 µg	90 µg
4-8 godina	150 µg	150 µg
9-13 godina	280 µg	280 µg
14-18 godina	400 µg	400 µg	400 µg	400 µg
19+ godina	400 µg	400 µg	400 µg	400 µg

Poštujte granicu najvišeg unosa suplemenata, radi svoje sigurnosti.

Sadržaj selena u hrani varira zavisno od tla gde rastu biljke. Žitarice su dobar izvor selena ako su rasle u zemljištu bogatijem selenom. To je navelo neke zemlje da donesu strateške odluke kako bi poboljšale nutritivni status svojih građana. Zemljište celog Novog Zelanda je vrlo siromašno selenom, pa su u prošlosti postojali veliki problem sa životinjama u uzgoju koje su obolevale od nedostatka selena. Vlast Novog Zelanda odlučila je uvoziti žitarice iz Australije, čije je tlo bogatije selenom [74]. Većina ljudi poznaje brazilski orah kao odličan izvor selena, i to je tačno, ali čak i u njegovom slučaju postoje velike varijacije u sadržaju. Prema Food Data Central, brazilski orah sadrži 1920 µg/100 grama. U stvarnosti, sadržaj selena zavisi od regije uzgoja i kiselosti tla. Brazilski orah iz južnije države Mato Grosso sadrži 207 µg/100 grama i jedan orah pokriva 11 % dnevnih potreba, a iz severnije države Amazonas sadrži 6800 µg/100 grama i jedan orah pokriva čak 288 % dnevnih potreba za selenom [75]. Retko kada znamo sadržaj selena i regiju odakle dolazi brazilski orah na tržištu, premda i u najgorem slučaju brazilski orah sadrži više selena od većine drugih namirnica [76].

Dobar izvor selena su neke vrste ribe, jer je more bogatije selenom od kopna, te meso, pogotovo iznutrice. Žitarice su zbog svakodnevnog unosa u većini populacije čest izvor selena, ali njihov sadržaj varira.

Prema Food Data Central, sledeće namirnice su bogate selenom:

Namirnica	Sadržaj µg/100 g	Namirnica	Sadržaj µg/100 g
Brazilski orah	1920	Pileća jetra	81,7
Bubreg (svinjski, teleći, janjeći)	167	Suncokretove semenke	80,4
Lan	136	Seme pšenice	77,6
Tunjevina, sveža	114	Tunjevina, konzervirana	76
Dagnje	89,2	Sabljarka	72,3
Sipa	89,2	Inćuni, konzervirani	68,1
Hobotnica	89	Žumance jajeta	55,8

Potrebno je uzeti podatke o hrani s kopna sa određenim oprezom zbog varijacije u tlu.

U hrani su različito zastupljeni razni hemijski oblici selena. Neki češći primeri su prikazani u tablici [24]:

Namirnica	Oblici
Pšenica	56-83 % selenometionin 12-19 % selenat i selenit
Selenom obogaćen kvasac	60-84 % selenometion 4 % selenat
Krompir	50 % selenometion 50 % selenat
Tunjevina	29 % selenometion
Brazilski orah	25 % selenometionin

Koji je oblik u hrani ili suplementima bolji? Već se obični anorganski oblici selenat i selenit odlično apsorbuju. Prisetimo se podatka iz poglavlja Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje. 97,5 % selenata i 73,4 % selenita apsorbovalo se u krvotok, a bubrezima se izlučilo nešto više selenata (36,4 % doze) i nešto manje selenita (9,7 %). Mereći zadržavanje u telu i pravu iskoristljivost, dostupnost selenata i selenita bila je jednaka [70]. Naučnici su u tom radu koristili složeniju metodu korišćenjem izotopa selena. Takva metoda nije dostupna svima, pa ponekad imamo problem metode praćenja bioraspoloživosti i retencije (zadržavanja). Mere se selen u plazmi, izlučivanje urinom i porast aktivnosti glutation peroksidaze. Mereći porast selena u krvi, selenometionin se apsorbuje 98 %, a selenat 84 % [72]. To su visoke vrednosti i u kontekstu apsorpcije ne treba nužno preferirati neki oblik. Retencija (zadržavanje) je nešto bolja za organske oblike, uključujući i brazilski orah, ali je nejasno koliko je ta razlika bitna za suplementaciju [24]. U studiji upoređivanja selena iz kvasca, selenometionina i natrijum selenita, selenometionin i selen iz kvasca su podizali nivo u krvi, a selenit nije. Doduše, oba su se i više izlučivala urinom, dok selenit nije podizao gubitak urinom. Mereći biomarkere, čini se da su učesnici studije na samom početku imali optimalnu vrednost selena i to baca pitanje na zaključak same studije [77]. S druge strane, studije kod pacijenata s autoimunom bolesti štitne žlezde pokazuju kako je organski selenometionin delotvorniji od anorganskih oblika iste doze (pogledati Nedostatak selena, biomarkeri i klinička primena). Selenom obogaćeni kvasac je nekima omiljeni suplement, jer očekuju da sadrži organski oblik selena, ali njegov kvaliteta varira. Neki proizvođači dodaju u kvasac anorganska selenova jedinjenja, što nije štetno ili manje vredno, ali nije etično [78].

Nedostatak selena, biomarkeri i klinička primena

Selen je redak element u zemlji, a pojedina područja planete vrlo su siromašna selenom. Ljudi koji žive u tim područjima mogu oboleti zbog nedostatka selena. Nedostatak selena može nastati zbog loše ishrane, života u područjima siromašnim selenom, kod infekcije HIV-om, osoba na dijalizi i kod hroničnih bolesti jetre. Selen ne smanjuje rizik od nastanka malignih tumora, osim kod ljudi sa ozbiljnim manjkom selena. Selen može smanjiti loše imunološke reakcije kod bolesti štitne žlezde

Biomarkeri

Merenje selena u plazmi je analitički jednostavna tehnika i marker je trenutnog stanja, na šta mogu uticati suplementi i hrana [72]. Verovatno nam je potrebna vrednost od 80 µg/l da bi mogli nastajati selenoproteini [79]. To je nešto više od najnižeg nivoa referentnog raspona koji, zavisno od zemlje, varira od 50 do 60 µg/l [80]. Nedostatak selena sa padom aktivnosti selenoproteina događa se kad nivo padne ispod 40 µg/l. Ali, nivo u plazmi nije dobar za otkrivanje dugoročnog statusa i efikasnosti lečenja ili suplementacije. Selenoprotein P je odličan marker koji raste suplementacijom i pada u manjku, baš kao i glutation peroksidaza tip 3 u serumu i glutation peroksidaza tip 1 u eritrocitima i leukocitima. Ovi markeri nisu u rutinskoj praksi većine laboratorija.

Endemske bolesti nedostatka selena

Rizik od nedostatka selena zavisi od mesta života na Zemlji i načinu ishrane. Sibir, neka područja Kine, uključujući i Tibet i Novi Zeland, područja su siromašna selenom. Osim Keshanske bolesti, u Tibetu i Sibiru javlja se i Kashin-Beckova bolest, koju karakteriše osteoartritis ranog doba.

U Keshanskoj bolesti dolazi do zastoja i uvećanja srca zbog fibroze srčanog mišića. Svoj uzlet bolest je imala šezdesetih godina XX veka, kada je oboljevanje premašivalo 1 na hiljadu, a smrtnost je bila 98 %. Bolest nije samo kineska, pa se javljala i u sibirskom području Rusije. Postoje četiri oblika: akutni, subakutni, hronični i latentni. Akutni je praćen ozbiljnim aritmijama, plućnim edemom i ST-T promenama na elektrokardiogramu. U subakutnim slučajevima dolazi do sporijeg razvitka aritmija, uz edem lica. U hroničnom obliku javljaju se hronični zastoj srca, dilatacija komore i fibroza srca, dok je latentni najblaži i odgovara početnim stepenima hroničnog zastoja srca. Keshanska bolest prvi je put opisana 1935. godine i inicijalno je optužena gljivica Fusarium u hrani kao uzročnik bolesti. Gotovo svi oboleli jeli su isključivo lokalno uzgajanu hranu, a manji rizik od razvoja bolesti imali su ljudi koji su u ishrani koristili namirnice uzgojene u drugom području. Naizgled je Keshanska bolest tipičan primer manjka selena, korigiran masovnim javnozdravstvenim akcijama u XX veku. Kineski su lekari još 1964. godine uočili sličnost bolesti belih mišića u životinja i Keshanske bolesti, i istraživanjem tla, hrane i selena u kosi uočen je manjak selena. Ali, neobična manifestacija manjka i uočena sezonalnost bolesti podstakla je istraživanje i otkriven je dodatni činilax. To je infekcija coxsackievirusom B3, koji iz nekog razloga postaje virulentniji kod ljudi i miševa sa manjkom selena. Nedostatak selena bude samo preduslov za opasne manifestacije virusne infekcije. Ideja mikotoksina nikada nije zaboravljena i modernija istraživanja upućuju na to da mogu odigrati dodatnu negativnu ulogu kod ljudi sa manjkom selena. Mikotoksini roda Fusarium su mitohondrotoksični, a manjak selena pogoršava negativni učinak toksina na mitohondrije. Keshanska bolest je tipičan primer bolesti više uzroka, gde je nedostatak selena samo jedan od faktora i svakako operativno najjednostavniji faktor koji se može korigovati [81].

Kashin-Beckova bolest je hronična osteohondropatija. Bolne promene na zglobovima javljaju se već sa dve godine starosti i najučestalija je na Tibetu. Kao i Keshanska bolest, javlja se u severoistočnoj i jugoistočnoj Kini, sibirskom području Rusije i Koreji. Nedostatak selena nije jedini faktor i uz njega na nastanak bolesti verovatno utiču mikotoksini, loš kvalitet pitke vode bogate huminskim kiselinama iz tla, manjak joda i genetska predispozicija [82]. Mutacije na genu za kolagen tip IX mogu igrati ulogu u nastanku bolesti. Bolest zahvata hrskavicu, gde dolazi do nekroze (propadanja tkiva), ne samo u zglobovima, već i ploči rasta kostiju kod dece. Dolazi do deformiteta i poteškoća u rastu dece, kratkih prstiju i udova, a zbog upalnog procesa nastaju osteofiti koji dodatno izazivaju bol. U težem obliku i progresiji bolesti pacijenti postaju slabo pokretni. Na molekularnom nivou dolazi do propadanja međućelijskih molekula (matriksa) i u krvi rastu markeri propadanja hrskavice, poput oligomernog matriks proteina hrskavice (cartilage oligomeric matrix protein, COMP) i tip II kolagen telopeptida. U urinu rastu glikozaminoglikan-disaharidi. Rezultati metaanaliza mera u prevenciji i lečenju podržavaju ideju da više faktora, a ne samo nedostatak selena, utiče na razvoj bolesti. U prevenciji najviše koristi promena kvaliteta žitarica u ishrani, a u lečenju koriste poboljšanje kvaliteta pitke vode i selen [83, 84].

Ljudi sa povećanim rizikom od nedostatka selena

U razvijenijim društvima pacijentima na hemodijalizi može nedostajati selen jer ga gube hemodijalizom. Njegov nedostatak kod tih pacijenata prati i nedostatak cinka i mangana [85]. Nekada su povećani rizik od nedostatka imali i HIV pozitivni pacijenti zbog češćih proliva, ali promenom načina lečenja upitno je koliko taj rizik vredi i danas u razvijenim zemljama [86]. Rizik nalazimo i kod pacijenata posle barijatrijske operacije [87], kod pacijenata sa hroničnim bolestima jetre [88] i upalnim bolestima creva [89]. Dojiljama je potrebno nešto više selena od prosečne populacije.

Izolovani, teški nedostatak selena, vrlo je redak u razvijenim zemljama.

Kliničke studije

Većina selenoproteina učestvuje u antioksidativnoj zaštiti, a selen je od samog početka percipiran kroz prizmu prve otkrivene grupe enzima koji zavise od selena, glutation peroksidaze. Ideja da se selen koristi u zaštiti kardiovaskularnog sistema i smanjenju rizika od nastanka malignih tumora ide ruku pod ruku sa pokušajima korišćenja vitamina C i E za istu namenu. Kao i u slučaju vitamina C i E, razočaranja nije nedostajalo, ali smo puno naučili o tome koliko treba biti oprezan u mikronutriciji, i koliko je potreban individualizovani pristup čoveku.

Prevencija malignih tumora

Jedna od najpoznatijih i najvećih studija selena i vitamina E je SELECT studija, koju je financirao US National Cancer Institute (NCI). SELECT je akronim od Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial, studija prevencije karcinoma selenom i vitaminom E. Ali, pre no što uronimo u analizu ove studije, potrebno je shvatiti zašto je NCI odlučio započeti studiju.

Prve studije bile su ohrabrujuće. Kineski stručnjaci organizovali su velike studije u dve pokrajine u Kini siromašne selenom i opšte lošeg nutritivnog statusa populacije. U jednoj od studija u pokrajini Qidong čak 130 471 učesnik studije je randomizovan i podeljen u dve grupe: jednu koja će kroz osam godina dobijati selen u soli u obliku anorganskih soli, dok druga neće dobijati suplement selena. Praćeni su punih osam godina. U grupi suplementiranoj selenom bilo je 35,1 % manje slučajeva hepatocelularnog karcinoma. Prestankom suplementacije nakon osam godina oboljevanje od hepatocelularnog karcinoma se izjednačilo [90]. Izuzetno je bitno zapamtiti da se radi o pokrajini siromašnoj selenom u hrani i zemljištu. Organizovana je studija i u pokrajini Linxian deficitarnoj selenom, ali su u toj studiji ispitanici, uz selen, dobijali beta karoten i vitamin E, pa je nemoguće odvojiti sam uticaj selena [91]. Rezultati The Nutritional Prevention of Cancer Trial (NPCT) studije objavljeni su 1996. godine [92]. Studija je bila placebo kontrolisana i multicentrična i u njoj je učestvovalo 1312 ljudi sa istorijom malignih tumora kože. Učesnici su dobijali 200 µg selena u obliku kvasca obogaćenog selenom. Selen nije smanjivao rizik od recidiva malignih tumora kože, ali je za 64 % smanjio rizik od karcinoma prostate u prve četiri i po godine, a nakon deset godina smanjenje rizika iznosilo je 49 %. Bio je to velik uspeh, ali ispod statističke površine velikih brojki trebalo je naučiti više. Samo su ispitanici sa niskim početnim nivoom selena u plazmi, manjim od 121,6 ng/ml, imali smanjeni rizik. Osobe sa najvišim vrednostima selena, a suplementovani selenom, imali su veći rizik oboljevanja od karcinoma prostate [93]. NPCT studija organizirana je u istočnom delu SAD-a, koji je siromašniji selenom. Grana NPCT studije u Maconu, u državi Georgia, uključila je 424 učesnika koji su dobijali 400 µg selena dnevno. Početne vrednosti selena u grupama koje su dobijale 200 µg i 400 µg bile su iste, a veća je vrednost u krvi postignuta većom dozom. Usprkos tome, rizik od karcinoma prostate bio je manji u grupi koja je dobijala 200 µg, dok veća doza nije smanjivala rizik. Ovo je „U“ efekt gde se učinak postiže samo u uskom području doze i zavisan je od statusa selena. Mala vrednost selena povećava rizik od tumora, ali viša vrednost ili ne smanjuje rizik, ili ga čak povećava.

Sa takvim premisama sam ulazak u SELECT studiju (The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) bio je problematičan. Bilo je više argumenata zašto je uključen i vitamin E [94], ali su ti argumenti na tankim nogama. Intervencija vitaminom E samo je unela više statističke i logističke nezgrapnosti, i ako se sada osvrnemo na prošlost, trebalo se samo fokusirati na selen i uključiti zaključke NPCT studije. U studiji se pratio uticaj suplementacije vitamina E u dozi od 180 mg α-RRR-tokoferola, sa i bez selena u obliku selenometionina sa 200 µg selena na čak 35 553 ispitanika [95]. SELECT studija je prekinuta nakon pet godina, jer nije uopše uočen ikakav povoljan učinak. U „follow up“ delu te studije uočen je veći rizik od nastanka karcinoma prostate u grupi koja je primala vitamin E, sa mehanizmima koji nam nisu jasni. Rizik je bio povećan kod ispitanika sa nižom vrednošću selena na početku studije suplementiranih vitaminom E, te višom vrednošću selena na početku studije, sa suplementiranim selenom. To smo naučili i u NPC studiji.

Velika Cochrane metaanaliza iz 2014. godine analizirala je čak 55 opservacijskih studija i 8 randomizovanih kliničkih studija. U opservacijskim studijama suplementacija smanjuje rizik od tumora prostate, želuca i mokraćne bešike, a u randomizovanim studijama ne postoje jasni dokazi da selen smanjuje rizik. Zaključak iz NPCT studije da bi suplementacija najviše koristila ljudima sa nižom vrednošću selena nije kasnije potvrđen u drugim studijama [96]. Studija iz 2018. godine potvrdila je taj zaključak [97]. Postavlja se pitanje što je to „niža početna vrednost“? U NPCT studiji to je bila vrednost manja od 121,6 ng/ml, a to je znatno više od 50-60 ng/ml kao donje referentne granice, pa čak i predložene granice od 80 ng/ml. Ta se vrednost ne može meriti sa vrednošću sa endemskim nedostatkom selena u hrani i gde verovatno, prema Cochrane metaanalizi, ima smisla korigovati nivoe selena. Doze veće od 200 µg dnevno nisu ni preporučljive za dugotrajnu suplementaciju, bez obzira na gornju granicu od 400 µg.

Štitna žlezda

Selen je nužan za funkciju enzima dejodinaza, kao i antioksidativnu zaštitu štitne žlezde. Sinteza hormona štitne žlezde uključuje nastanak i korištenje vodonik peroksida, koji je prooksidans. Do koje mere suplementacija selenom može pomoći kod autoimunog tireoiditisa, upale štitne žlezde? U 16 studija suplementacija selenom kod pacijenata lečenih levotiroksinom kroz tri, šest i dvanaest meseci selen smanjuje titar antitela protiv tireoidne peroksidaze, anti-TPO, dok se pad antitela protiv tireoglobulina javlja tek nakon 12 meseci suplementacije. Kod pacijentkinja koje nisu lečene levotiroksinom anti-TPO i anti-TG antitela smanjuju se samo nakon tri meseca, ali takav učinak selena nestaje nakon tri meseca [98]. Za razliku od SELECT i NPCT studije, početne vrednosti selena su u pet studija bile niže, što znači ispod 85 ng/ml. U jednoj studiji početna vrednost je bila samo 37 ng/ml. Niža prosečna vrednost možda i objašnjava povoljan učinak. U većini studija korišćena je doza od 200 µg selena, mada su u dve studije korišćene doze od 80 µg, a u jednoj doza od 100 µg. Čini se da je u kontekstu štitne žlezde selenometionin delotvorniji od anorganskih soli. Studije tek trebaju potvrditi kako opaženi pad titra antitela korelira sa kliničkom koristi, poput kvaliteta života ili mogućnosti korekcije doze leka [99].

Druge bolesti

Prema metaanalizi dvanaest randomizovanih kliničkih studija, suplementacija selenom ne smanjuje rizik smrti od kardiovaskularnih bolesti, ne-fatalnih i fatalnih kardiovaskularnih događaja [100]. Gotovo sve studije bile su sprovedene uglavnom na ljudima koji nisu bili u stanju težeg nedostatka selena. Metaanaliza 43 studije ukazuje na smanjenje rizika od smrtnih događaja svih uzroka i kardiovaskularnih uzroka ako se selen daje u kombinaciji sa drugim antioksidansima. Prema kriterijumu metaanalize, antioksidansi su morali sadržavati dva i više od sledećih sastojaka: vitamin A (retinol, β-karoten), vitamin C, vitamin E, cink i bakar sa selenom ili bez njega. Antioksidansi bez selena nemaju takav uticaj [101].

U nekim studijama suplementacija sa 200 µg selena smanjivala je virusni titar, hospitalizacije zbog komplikacija ili proliv kod HIV pozitivnih pacijenata [86, 102-105]. Treba biti poslovično oprezan u interpretaciji. Sama HIV infekcija bez antiretroviralne terapije smanjuje vrednosti selena, a lečenje HIV infekcije normalizuje nivo selena [106]. Korist suplementacije je očito ograničena samo na pacijente koji nisu na antiretroviralnoj terapiji, što je danas redak slučaj u razvijenim zemljama.

Suplementacija selenom može poboljšati ishode kod ljudi u jedinicama intenzivne nege [107]. Parenteralni selen ne poboljšava ishode lečenja sepse [108]. Kod kritično bolesnih pacijenata ponavlja se „U“ uzorak selena. Visoke parenteralne doze više od 1000 µg selena produžavaju broj dana boravka na jedinici intenzivne nege, dok manje doze potencijalno smanjuju rizik od akutnog zatajenja bubrega [109].

U tri manje studije selen je smanjio rizik od preeklampsije, ali su potrebne opsežnije studije [110].

Interakcije sa lekovima i neželjeni efekti selena

Kod selena vredi pravilo da samo doza čini otrov. Korišćenjem nekoliko miligrama dnevno javljaju se simptomi trovanja: ispadanje kose, krhki nokti, umor, proliv i karakterističan zadah mirisa belog luka. Trovanja su opisana kod nekvalitetnih dodataka ishrani u koje je slučajno ili namerno dodata znatno veća doza selena od propisane. Drugi lekovi mogu se koristiti sa selenom, lek protiv epilepsije valproična kiselina, kao i lek protiv tumora cisplatin mogu smanjiti nivo selena u krvi.

Neželjeni efekti selena

U visokim dozama selen je otrovan, što smo naučili na bolesti goveda u SAD-u (videti Element selen i istorijat njegovog otkrića). Kinezi su nas naučili ne samo endemskom manjku selena, već i endemskom višku, jer u toj zemlji postoje područja ekstremnog manjka i ekstremnog viška selena. U nekim područjima Kine, poput okruga Enshi, tlo na šejlovima je izuzetno bogato selenom, do čak 9 %, pa su ljudi znali razviti selenozu, bolest viška selena od hrane uzgojene na takvom tlu [111]. Kod nas i u većini sveta ne treba se plašiti predoziranja selenom kroz hranu. Prvi slučajevi predoziranja suplementima takođe su opisani u Kini. Pojedinci su znali uzimati više od 3,2 mg selena i nivoi u plazmi prelazili bi 1300 ng/ml. Simptomi su bili ispadanje kose, dermatitis, krhki lomljivi nokti slični problemu „alkali disease“ u SAD-u, umor, pojačani refleksi i zadah mirisa belog luka iz usta zbog izdisanja metiliranih derivata vodonik selenida [112]. Iste 1983. godine, kada su Kinezi objavili prve slučajeve trovanja previsokim dozama, američki CDC i FDA zainteresovali su se za slučaj žene koja je razvila tipične simptome trovanja selenom. Krajem 1983. ispala joj je sva kosa, a početkom 1984. godine počeli su joj pucati nokti. Igrom slučaja na radiju je čula vest da kompanija Brite Years, Inc. mora povući tablete selena zbog prevelike doze. Javila se svome lekaru nakon što je tri meseca uporno koristila tablete sa otrovnom dozom. Tablete su sadržavale više od 25 mg selena u obliku selenita. Ženu je od težeg trovanja spasio vitamin C. Naime, ona je koristila istovremeno 3 grama vitamina C dnevno koji su redukovali selenit u elementarni selen koji se ne apsorbuje [113]. To ne bismo očekivali danas, da se neko predozira selenometioninom, jer na njega vitamin C ne utiče. Gospođa je koristila još celi niz suplemenata visokih doza vitamina. Na njenom primeru treba se spustiti na lični nivo koji često objašnjava kompulzivnu potrebu za preteranom suplementacijom. Naime, njoj je umro suprug te godine kada je počela piti selen, a ispadanje kose objašnjavala je kao reakciju na gubitak supruga i nije posumnjala na suplemente. Škola je to za sve medicinske radnike da popričaju sa svojim pacijentima, ne samo o biohemijskim analizama.

Istorijat greške u proizvodnji javljala se više puta. Godine 2010. objavljen je slučaj multivitaminske tečnosti sa spirulinom koja je, prema deklaraciji, sadržavala 200 µg selena na 30 mL proizvoda. Kasnijom analizom FDA je našao dozu od 40 800 µg selena na 30 mL. Serija od 1200 bočica proizvedena je 2007. godine. Od 227 korisnika tog proizvoda njih 201 razvio je klasične simptome trovanja, uključujući i zadah belog luka, umor, proliv, bol u zglobovima, alopeciju, mučninu i pucanje noktiju [114]. To je još jedna lekcija da mora postojati jasan sistem kontrole kvalitete suplemenata.

Ali, šta je sa manjim dozama? Kinezima smo zahvalni za postavljenu gornju dozu, jer su oni imali masovno iskustvo stotina hiljada ljudi suplementiranih selenom. Prve nuspojave javljale su se već iznad 800 µg selena na dan [94, 115], pa je američki Food and Nutrition Bord tu dozu prepolovio. Ali, koliko je to bilo mudro?

Do sada nije opisan neki pozitivan, već samo negativan efekt doza viših od 200 µg dnevno. Potreba nekih proizvođača da stave maksimalnu dozu od 400 µg u kapsulu ili tabletu tržišno zadovoljava onu populaciju koja smatra da je više uvek bolje. Na selenu smo naučili da to nije tačno. U nekim studijama selena, poput NPCT, ljudi suplementisani selenom imali su mali porast rizika od razvoja dijabetesa tipa II, ponekad statistički značajan, a ponekad ne. Na molekularnom nivou podsetimo se da selenoprotein S može učestvovati u razvoju inzulinske rezistencije, ali to ne mora biti jedino objašnjenje. Više je metaanaliza potvrdilo ovaj mali porast [116, 117], uz rezervu da studije možda imaju neki zbunjujući činilac (confounding factor), koji nije identifikovan. Vrlo je nezahvalno govoriti o dozi uz tako mali rizik, ali je uglavnom to primećeno u studijama sa dozom od 200 µg na dan.

Za razliku od vitamina C, kod kojeg doza od dva grama nije ekstremna, kod selena ne postoji niti jedan valjan razlog za korišćenje maksimalne dopuštene doze od 400 µg, i doze bliže 100 µg su sigurnije za primenu.

Interakcije sa lekovima

Valproična kiselina može smanjiti nivo selena kod pacijenata [118]. Cisplatin prolazno smanjuje nivo selena koja se spontano podiže do sledećeg ciklusa, pa korekcija suplementima selena verovatno nije potrebna [119].

Nisu poznate interakcije selena sa drugim lekovima.

Literatura:

Yaroshevsky, A.A., Abundances of chemical elements in the Earth’s crust. Geochemistry International, 2006. 44(1): p. 48-55.
Boyd, R., Selenium storie s. Nature Chemistry, 2011. 3(7): p. 570-570.
Hadar, I., et al., Modern Processing and Insights on Selenium Solar Cells: The World's First Photovoltaic Device. Advanced Energy Materials, 2019. 9(16): p. 1802766.
Meija, J., et al., Atomic weights of the elements 2013 (IUPAC Technical Report). Pure and Applied Chemistry, 2016. 88(3): p. 265-291.
Uthus, E. O., Evidence for arsenic essentiality. Environ Geochem Health, 1992. 14(2): p. 55-8.
Hunter, P., A toxic brew we cannot live without. Micronutrients give insights into the interplay between geochemistry and evolutionary biology. EMBO Rep, 2008. 9(1): p. 15-8.
Hoffmann, J. E., Recovering selenium and tellurium from copper refinery slimes. JOM, 1989. 41(7): p. 33-38.
Rocha, J. B., B. Piccoli, and C. Oliveira, Biological and chemical interest in selenium: a brief historical account. Arkivoc, 2016. 2017: p. 457-491.
Duntas, L. H. and J. Dumont, Bicentennial of the discovery of selenium commemorated at the Museum of Natural History in Athens. Hormones, 2020. 19(1): p. 1-2.
Annales de chimie et de physique, Tome Neuvième, ed. F. A. Joseph Louis Gay-Lussac. Vol. 2. 1818, Paris: Crochard (Paris) V. Masson (Paris).
Alkali Disease or Selenium Poisoning. Journal of the American Medical Association, 1938. 110(24): p. 2030-2030.
O'Toole, D. and M. F. Raisbeck, Pathology of experimentally induced chronic selenosis (alkali disease) in yearling cattle. J Vet Diagn Invest, 1995. 7(3): p. 364-73.
Spallholz, J. E., On the nature of selenium toxicity and carcinostatic activity. Free Radic Biol Med, 1994. 17(1): p. 45-64.
Nelson, A. A., O. G. Fitzhugh, and H. O. Calvery, Liver Tumors Following Cirrhosis Caused by Selenium in Rats. Cancer Research, 1943. 3(4): p. 230-236.
Pinsent, J., The need for selenite and molybdate in the formation of formic dehydrogenase by members of the coli-aerogenes group of bacteria. Biochem J, 1954. 57(1): p. 10-6.
Oldfield, J. A brief history of selenium research: From alkali disease to prostate cancer (from poison to prevention). in American Society of Animal Science. 2002.
Schwarz, K. and C. M. Foltz, Selenium as an integral part of factor 3 against dietary necrotic liver degeneration. Journal of the American Chemical Society, 1957. 79(12): p. 3292-3293.
U. S. EPA. Recommendations For And Documentation Of Biological Values For Use In Risk Assessment, U. S. E. P. Agency, Editor. 1998: Washington, DC.
Rotruck, J. T., et al., Selenium: biochemical role as a component of glutathione peroxidase. Science, 1973. 179(4073): p. 588-90.
Flohe, L., W. A. Günzler, and H. H. Schock, Glutathione peroxidase: a selenoenzyme. FEBS Lett, 1973. 32(1): p. 132-4.
Oldfield, J. E., Selenium: A historical perspective, in Selenium: Its Molecular Biology and Role in Human Health, D. L. Hatfield, M.J. Berry, and V.N. Gladyshev, Editors. 2006, Springer US: Boston, MA. p. 1-6.
Chen, J., An original discovery: selenium deficiency and Keshan disease (an endemic heart disease). Asia Pac J Clin Nutr, 2012. 21(3): p. 320-6.
Söll, D., Genetic code: enter a new amino acid. Nature, 1988. 331(6158): p. 662-3.
Fairweather-Tait, S. J., R. Collings, and R. Hurst, Selenium bioavailability: current knowledge and future research requirements. The American Journal of Clinical Nutrition, 2010. 91(5): p. 1484S-1491S.
Gereben, B., et al., Scope and limitations of iodothyronine deiodinases in hypothyroidism. Nature Reviews Endocrinology, 2015. 11(11): p. 642-652.
Larsen, P. R. and A. M. Zavacki, Role of the Iodothyronine Deiodinases in the Physiology and Pathophysiology of Thyroid Hormone Action. European Thyroid Journal, 2012. 1(4): p. 232-242.
Maia, A. L., et al., Deiodinases: the balance of thyroid hormone: type 1 iodothyronine deiodinase in human physiology and disease. J Endocrinol, 2011. 209(3): p. 283-97.
St Germain, D. L., V. A. Galton, and A. Hernandez, Minireview: Defining the roles of the iodothyronine deiodinases: current concepts and challenges. Endocrinology, 2009. 150(3): p. 1097-107.
Narayana, S. K., D. R. Woods, and C. J. Boos, Management of amiodarone-related thyroid problems. Ther Adv Endocrinol Metab, 2011. 2(3): p. 115-26.
Brigelius-Flohé, R. and M. Maiorino, Glutathione peroxidases. Biochim Biophys Acta, 2013. 1830(5): p. 3289-303.
Flohé, L., S. Toppo, and L. Orian, The glutathione peroxidase family: Discoveries and mechanism. Free Radic Biol Med, 2022. 187: p. 113-122.
Stockwell, B. R., Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell, 2022. 185(14): p. 2401-2421.
Short, S. P. and C. S. Williams, Selenoproteins in Tumorigenesis and Cancer Progression. Adv Cancer Res, 2017. 136: p. 49-83.
Balsera, M. and B. B. Buchanan, Evolution of the thioredoxin system as a step enabling adaptation to oxidative stress. Free Radical Biology and Medicine, 2019. 140: p. 28-35.
Ju, Y., L. Wu, and G. Yang, Thioredoxin 1 regulation of protein S-desulfhydration. Biochem Biophys Rep, 2016. 5: p. 27-34.
Lee, S., S. M. Kim, and R. T. Lee, Thioredoxin and thioredoxin target proteins: from molecular mechanisms to functional significance. Antioxid Redox Signal, 2013. 18(10): p. 1165-207.
Hanschmann, E. M., et al., Thioredoxins, glutaredoxins, and peroxiredoxins--molecular mechanisms and health significance: from cofactors to antioxidants to redox signaling. Antioxid Redox Signal, 2013. 19(13): p. 1539-605.
Brown, K. M. and J. R. Arthur, Selenium, selenoproteins and human health: a review. Public Health Nutr, 2001. 4(2b): p. 593-9.
Turanov, A. A., et al., Biosynthesis of selenocysteine, the 21st amino acid in the genetic code, and a novel pathway for cysteine biosynthesis. Adv Nutr, 2011. 2(2): p. 122-8.
Xu, X.M., et al., Selenophosphate synthetase 2 is essential for selenoprotein biosynthesis. Biochem J, 2007. 404(1): p. 115-20.
Saito, Y., Selenium Transport Mechanism via Selenoprotein P-Its Physiological Role and Related Diseases. Front Nutr, 2021. 8: p. 685517.
Burk, R. F. and K. E. Hill, Selenoprotein P-expression, functions, and roles in mammals. Biochim Biophys Acta, 2009. 1790(11): p. 1441-7.
Ma, C., V. Martinez-Rodriguez, and P. R. Hoffmann, Roles for Selenoprotein I and Ethanolamine Phospholipid Synthesis in T Cell Activation. Int J Mol Sci, 2021. 22(20).
Peritore, A. F., et al., Therapeutic Efficacy of Palmitoylethanolamide and Its New Formulations in Synergy with Different Antioxidant Molecules Present in Diets. Nutrients, 2019. 11(9): p. 2175.
Chernorudskiy, A., et al., Selenoprotein N is an endoplasmic reticulum calcium sensor that links luminal calcium levels to a redox activity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020. 117(35): p. 21288-21298.
Petit, N., et al., Selenoprotein N: an endoplasmic reticulum glycoprotein with an early developmental expression pattern. Hum Mol Genet, 2003. 12(9): p. 1045-53.
Kim, H., et al., Selenoprotein W ensures physiological bone remodeling by preventing hyperactivity of osteoclasts. Nature Communications, 2021. 12(1): p. 2258.
Whanger, P. D., Selenoprotein W: a review. Cell Mol Life Sci, 2000. 57(13-14): p. 1846-52.
Turanov, A. A., et al., Selenoprotein S is involved in maintenance and transport of multiprotein complexes. Biochem J, 2014. 462(3): p. 555-65.
Yu, S. S. and J. L. Du, Selenoprotein S: a therapeutic target for diabetes and macroangiopathy? Cardiovasc Diabetol, 2017. 16(1): p. 101.
Fredericks, G. J. and P. R. Hoffmann, Selenoprotein K and protein palmitoylation. Antioxid Redox Signal, 2015. 23(10): p. 854-62.
Pitts, M.W. and P.R. Hoffmann, Endoplasmic reticulum-resident selenoproteins as regulators of calcium signaling and homeostasis. Cell Calcium, 2018. 70: p. 76-86.
Marciel, M. P. and P. R. Hoffmann, Molecular Mechanisms by Which Selenoprotein K Regulates Immunity and Cancer. Biol Trace Elem Res, 2019. 192(1): p. 60-68.
Novoselov, S. V., et al., Selenoprotein H is a nucleolar thioredoxin-like protein with a unique expression pattern. J Biol Chem, 2007. 282(16): p. 11960-8.
Cox, A. G., et al., Selenoprotein H is an essential regulator of redox homeostasis that cooperates with p53 in development and tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016. 113(38): p. E5562-71.
Bertz, M., et al., Selenoprotein H controls cell cycle progression and proliferation of human colorectal cancer cells. Free Radical Biology and Medicine, 2018. 127: p. 98-107.
Cui, J., et al., Targeting selenoprotein H in the nucleolus suppresses tumors and metastases by Isovalerylspiramycin I. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2022. 41(1): p. 126.
Gong, T., M. J. Berry, and M. W. Pitts, Selenoprotein M: Structure, Expression and Functional Relevance, in Selenium: Its Molecular Biology and Role in Human Health, D.L. Hatfield, et al., Editors. 2016, Springer International Publishing: Cham. p. 253-260.
Ye, R., et al., The Role and Mechanism of Essential Selenoproteins for Homeostasis. Antioxidants (Basel), 2022. 11(5).
Han, S.-J., et al., Characterization of Mammalian Selenoprotein O: A Redox-Active Mitochondrial Protein. PLOS ONE, 2014. 9(4): p. e95518.
Zhang, Y., et al., Role of Selenoproteins in Redox Regulation of Signaling and the Antioxidant System: A Review. Antioxidants, 2020. 9(5): p. 383.
Kryukov, G. V., et al., Selenoprotein R is a zinc-containing stereo-specific methionine sulfoxide reductase. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2002. 99(7): p. 4245-4250.
Pothion, H., et al., Selenoprotein T: An Essential Oxidoreductase Serving as a Guardian of Endoplasmic Reticulum Homeostasis. Antioxid Redox Signal, 2020. 33(17): p. 1257-1275.
Anouar, Y., et al., Selenoprotein T is a key player in ER proteostasis, endocrine homeostasis and neuroprotection. Free Radic Biol Med, 2018. 127: p. 145-152.
Zhang, X., et al., Selenoprotein V protects against endoplasmic reticulum stress and oxidative injury induced by pro-oxidants. Free Radic Biol Med, 2020. 160: p. 670-679.
Chen, L. L., et al., Knockout of Selenoprotein V Affects Regulation of Selenoprotein Expression by Dietary Selenium and Fat Intakes in Mice. J Nutr, 2020. 150(3): p. 483-491.
Carlson, B. A., J. M. Hartman, and P.A. Tsuji, The 15 kDa Selenoprotein: Insights into Its Regulation and Function, in Selenium: Its Molecular Biology and Role in Human Health, D.L. Hatfield, et al., Editors. 2016, Springer International Publishing: Cham. p. 235-243.
Burk, R. F. and K. E. Hill, Regulation of Selenium Metabolism and Transport. Annu Rev Nutr, 2015. 35: p. 109-34.
Ferreira, R. L. U., et al., Selenium in Human Health and Gut Microflora: Bioavailability of Selenocompounds and Relationship With Diseases. Front Nutr, 2021. 8: p. 685317.
Van Dael, P., et al., Comparison of selenite and selenate apparent absorption and retention in infants using stable isotope methodology. Pediatr Res, 2002. 51(1): p. 71-5.
Tsuji, P. A., et al., Historical Roles of Selenium and Selenoproteins in Health and Development: The Good, the Bad and the Ugly. Int J Mol Sci, 2021. 23(1).
Combs, G. F., Jr., Biomarkers of selenium status. Nutrients, 2015. 7(4): p. 2209-36.
Food and P.o.D.A.I.o.M.S. Nutrition Board Staff, Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium and Carotenoids : A Report of the Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and of Interpretation and Use of Dietary Reference Intakes and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. 2000.
Thomson, C. D., Selenium and iodine intakes and status in New Zealand and Australia. Br J Nutr, 2004. 91(5): p. 661-72.
Silva Junior, E. C., et al., Natural variation of selenium in Brazil nuts and soils from the Amazon region. Chemosphere, 2017. 188: p. 650-658.
Thomson, C. D., et al., Brazil nuts: an effective way to improve selenium status. Am J Clin Nutr, 2008. 87(2): p. 379-84.
Burk, R. F., et al., Effects of chemical form of selenium on plasma biomarkers in a high-dose human supplementation trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006. 15(4): p. 804-10.
Schrauzer, G. N., Selenium yeast: Composition, quality, analysis, and safety. Pure and Applied Chemistry, 2006. 78(1): p. 105-109.
Rayman, M. P., Food-chain selenium and human health: emphasis on intake. Br J Nutr, 2008. 100(2): p. 254-68.
Smith, L. D. and U. Garg, Disorders of trace metals, in Biomarkers in Inborn Errors of Metabolism, U. Garg and L.D. Smith, Editors. 2017, Elsevier: San Diego. p. 399-426.
Shi, Y., et al., Keshan Disease: A Potentially Fatal Endemic Cardiomyopathy in Remote Mountains of China. Front Pediatr, 2021. 9: p. 576916.
Guo, X., et al., Recent advances in the research of an endemic osteochondropathy in China: Kashin-Beck disease. Osteoarthritis and Cartilage, 2014. 22(11): p. 1774-1783.
Yu, F. F., et al., Prevention and control strategies for children Kashin-Beck disease in China: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2019. 98(36): p. e16823.
Jirong, Y., et al., Sodium selenite for treatment of Kashin-Beck disease in children: a systematic review of randomised controlled trials. Osteoarthritis and Cartilage, 2012. 20(7): p. 605-613.
Tonelli, M., et al., Trace elements in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. BMC Med, 2009. 7: p. 25.
Stone, C. A., et al., Role of selenium in HIV infection. Nutr Rev, 2010. 68(11): p. 671-81.
Shahmiri, S. S., et al., Selenium Deficiency After Bariatric Surgery, Incidence and Symptoms: a Systematic Review and Meta-Analysis. Obes Surg, 2022. 32(5): p. 1719-1725.
Lin, Y., et al., Selenium Status in Patients with Chronic Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2022. 14(5).
Ala, M. and Z. Kheyri, The rationale for selenium supplementation in inflammatory bowel disease: A mechanism-based point of view. Nutrition, 2021. 85: p. 111153.
Yu, S. Y., Y. J. Zhu, and W. G. Li, Protective role of selenium against hepatitis B virus and primary liver cancer in Qidong. Biol Trace Elem Res, 1997. 56(1): p. 117-24.
Blot, W.J., et al., Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population. J Natl Cancer Inst, 1993. 85(18): p. 1483-92.
Clark, L. C., et al., Effects of Selenium Supplementation for Cancer Prevention in Patients With Carcinoma of the Skin: A Randomized Controlled Trial. JAMA, 1996. 276(24): p. 1957-1963.
Duffield-Lillico, A. J., et al., Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002. 11(7): p. 630-9.
Dunn, B. K., et al., Testing the Ability of Selenium and Vitamin E to Prevent Prostate Cancer in a Large Randomized Phase III Clinical Trial: The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial, in Molecular Basis of Nutrition and Aging, M. Malavolta and E. Mocchegiani, Editors. 2016, Academic Press: San Diego. p. 567-582.
Nicastro, H. L. and B. K. Dunn, Selenium and Prostate Cancer Prevention: Insights from the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). Nutrients, 2013. 5(4): p. 1122-1148.
Vinceti, M., et al., Selenium for preventing cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2014. 2014(3): p. Cd005195.
Vinceti, M., et al., Selenium for preventing cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 1(1): p. Cd005195.
Wichman, J., et al., Selenium Supplementation Significantly Reduces Thyroid Autoantibody Levels in Patients with Chronic Autoimmune Thyroiditis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid, 2016. 26(12): p. 1681-1692.
Winther, K. H., et al., Insufficient documentation for clinical efficacy of selenium supplementation in chronic autoimmune thyroiditis, based on a systematic review and meta-analysis. Endocrine, 2017. 55(2): p. 376-385.
Rees, K., et al., Selenium supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev, 2013. 2013(1): p. Cd009671.
Jenkins, D. J. A., et al., Selenium, antioxidants, cardiovascular disease, and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr, 2020. 112(6): p. 1642-1652.
Burbano, X., et al., Impact of a selenium chemoprevention clinical trial on hospital admissions of HIV-infected participants. HIV Clin Trials, 2002. 3(6): p. 483-91.
Hurwitz, B. E., et al., Suppression of human immunodeficiency virus type 1 viral load with selenium supplementation: a randomized controlled trial. Arch Intern Med, 2007. 167(2): p. 148-54.
Kupka, R., et al., Effect of selenium supplements on hemoglobin concentration and morbidity among HIV-1-infected Tanzanian women. Clin Infect Dis, 2009. 48(10): p. 1475-8.
Kupka, R., et al., Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of selenium supplements among HIV-infected pregnant women in Tanzania: effects on maternal and child outcomes. Am J Clin Nutr, 2008. 87(6): p. 1802-8.
de Menezes Barbosa, E. G., et al., A longer time of exposure to antiretroviral therapy improves selenium levels. Clin Nutr, 2015. 34(2): p. 248-51.
Huang, J. F., et al., The Impact of Selenium Supplementation on Trauma Patients-Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 2022. 14(2).
He, S., et al., REPORT-Parenteral selenium for the clinical effect of sepsis: A meta-analysis of randomized controlled trials. Pak J Pharm Sci, 2020. 33(6): p. 2679-2686.
Mousavi, M. A., et al., Daily parenteral selenium therapy in critically ill patients: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr ESPEN, 2021. 41: p. 49-58.
Xu, M., et al., Selenium and Preeclampsia: a Systematic Review and Meta-analysis. Biol Trace Elem Res, 2016. 171(2): p. 283-292.
Yang, G., et al. Studies of Human Maximal and Minimal Safe Intake and Requirement of Selenium. 1989. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg.
Yang, G. Q., et al., Endemic selenium intoxication of humans in China. The American Journal of Clinical Nutrition, 1983. 37(5): p. 872-881.
CDC. Epidemiologic Notes and Reports Selenium Intoxication -- New York. 1983; Available from: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00000305.htm.
MacFarquhar, J. K., et al., Acute selenium toxicity associated with a dietary supplement. Arch Intern Med, 2010. 170(3): p. 256-61.
Yang, G. and R. Zhou, Further observations on the human maximum safe dietary selenium intake in a seleniferous area of China. J Trace Elem Electrolytes Health Dis, 1994. 8(3-4): p. 159-65.
Kohler, L. N., et al., Selenium and Type 2 Diabetes: Systematic Review. Nutrients, 2018. 10(12).
Vinceti, M., T. Filippini, and K.J. Rothman, Selenium exposure and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol, 2018. 33(9): p. 789-810.
Hurd, R. W., et al., Selenium, zinc, and copper changes with valproic acid: possible relation to drug side effects. Neurology, 1984. 34(10): p. 1393-5.
Vernie, L. N., et al., Cisplatin-induced changes of selenium levels and glutathione peroxidase activities in blood of testis tumor patients. Cancer Lett, 1988. 40(1): p. 83-91.

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

Pročitaj više o autoru