Drugi nazivi: NAC, acetil-cistein, N-acetil-L-cistein, engleski: N-acetylcysteine, francuski: N-acétylcystéine, nemački: Acetylcystein

IUPAC: (2R)-2-acetamido-3-sulfanilpropanska kiselina 

N-acetil cistein (NAC) već je decenijama poznat lek koji olakšava iskašljavanje, a uz druge lekove može se koristiti kod hronične opstruktivne bolesti pluća. NAC je i antioksidans, koji pomaže našem telu da se izbori sa povećanim oksidativnim stresom. Zbog toga se koristi kao protivotrov kod trovanja preteranim dozama paracetamola, kao i nekim drugim lekovima i supstancama, koje ugrožavaju zdravlje jetre oksidativnim stresom. NAC se lako otapa u vodi i uglavnom se dobro podnosi. NAC može poboljšati mentalne funkcije, plodnost i funkciju imunološkog sistema. Upotrebu NAC-a treba odvojiti barem dva sata od uzimanja nekih antibiotika, a ne sme se koristiti zajedno s lekom nitroglicerinom i lekovima koji suzbijaju kašalj. Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. Korištenje NAC-a može biti smetnja nekim laboratorijskim testovima krvi i mokraće, poput kreatinina i ketonskih tela. Koristite li NAC, a upućeni ste na preglede, posavetujte se sa stručnim osobama u laboratoriji. 

Hemija i istorija N-acetil cisteina

N-acetil cistein (NAC) otkriven je šezdesetih godina XX veka kao supstanca koja olakšava iskašljavanje. Vrlo brzo počeo se koristiti kod trovanja lekom paracetamolom, jer pomaže antioksidativnoj zaštiti ćelija jetre. Činjenica da NAC stimuliše naše vlastite antioksidanse podstakla je njegovo ispitivanje i kod drugih bolesti.

Hemija N-acetil cisteina

N-acetil cistein (NAC) je jednostavno jedinjenje sirćetne kiseline (acetat) i aminokiseline L-cisteina. Sirćetna kiselina vezana je za azot, amino grupu cisteina, pa otuda i „N“ u nazivu NAC-a. U telu dolazi do razgradnje NAC-a na sirćetnu kiselinu i cistein. Acetilna grupa menja svojstva cisteina. Cistein je na fiziološkom pH krvi zwitterion, što znači da ima pozitivan i negativan naboj na molekulu. Acetilna grupa menja svojstva, i NAC postaje negativno naelektrisan na fiziološkom pH. To je i presudno za deo njegovih bioloških svojstava. Cistein je uslovno esencijalna aminokiselina, što znači da ga naše telo može stvoriti iz aminokiseline metionina, ali poželjno je da ga unosimo i hranom. Cistein je u ljudskom telu izvor molekule keratina kose i noktiju, glavnog antioksidansa organizma glutationa, kao i sumporovodonika i niza vitalnih sumporovih jedinjenja.

N-acetil cistein se dobija se hemijskom sintezom iz cisteina prirodnog izvora i derivata sirćetne kiseline. NAC se nalazi i prirodno prisutan u nekim biljkama poput luka, Allium cepa, ali u količinama nedovoljnim za uobičajene kliničke doze NAC-a [1].

Istorijat N-acetil cisteina

Čak i u ozbiljnoj literaturi nalazimo podatak da je N-acetil cistein (NAC) sintetizovan ranih šezdesetih godina u kompaniji „Mead Johnson and Co“ [2]. Većina radova i knjiga započinje njegovu istoriju kliničkom primenom šezdesetih godina XX veka, ali njegova priča započinje tridesetak godina pre. Norman Vingate Pirie bio je američki hemičar koji se bavio hemijom sumpornih jedinjenja. Godine 1930. koristio je metodu budućeg nobelovca Vincenta du Vigneauda i hemičara Bena H. Nicoleta, koji su zagrejavanjem aminokiseline cistina u natrijumovoj bazi sa anhidridom sirćetne kiseline dobili spoj sirćetne kiseline i cistina, N-acetil-cistin [3, 4]. Cistin nije isto što i cistein. Dva molekula cisteina povezuju se preko sumpornog atoma u cistin. Norman Vingate Pirie ponovio je njihove uslove koristeći bakar i cistein, a ne cistin kao sirovinu, i prvi je dobio velike kristale N-acetil cisteina [5]. Budući nobelovac Vincent du Vigneaud upozorio ga je na mogući problem racemizacije, odnosno promene strukture molekula, pa je Norman poboljšao uslove sinteze [6]. Njegov rad bio je motivisan čistom hemijom i nije imao cilj stvoriti lek, pa gotovo trideset godina za NAC nije znao niko, osim hemičara u tom uskom specijalizovanom području.

Sasvim tiho, Aaron Leonard Sheffner iz kompanije „Mead Johnson & Company“, Evansville, Indiana, predao je patent 26. avgusta 1960. godine. U njemu nije patentirao sintezu ili sam spoj NAC, već njegovo neočekivano biološko svojstvo koje bi ga moglo učiniti lekom. Ne bi mogao patentirati jedinjenje jer je on već bio objavljen, a Aaron je vrlo korektno i tačno naveo u patentu Pirieov rad. NAC je rastvarao sluz (mukus), odnosno smanjivao je njenu viskoznost. Korišćenjem sputuma (iskašljaja) ljudi, primetio je da NAC i njemu srodna jedinjenja rastvaraju velikom brzinom sluz nakupljenu u obliku malih kuglica. U patentu navodi i pilot klinički eksperiment na prehlađenoj mladoj ženi i sedmomesečnom detetu začepljenog nosa, kojima je ukapavao u nos rastvor NAC-a. Vrlo brzo nos je postao prohodniji i disanje se normalizovalo. Danas ovako rana studija na ljudima ne bi bila moguća, ali to je bilo drukčije vreme, a sama lokalna terapija bila je niskog rizika za učesnike. Godine 1963. patent je odobren i danas ga možete naći pod brojem 3,091,569.

Aaron nije patentirao samo delovanje NAC-a. U patentu se navode i druga jedinjenja: N-propionil-cistein, N-kaproil-cistein, N-benzoil-cistein, acetil-penicilamin i N-acetil-β-merkapto-izoleucin. Glavna prednost NAC-a bio je prijatniji ukus i bolja stabilnost u vodenim rastvorima, pogotovo u odnosu na cistein. Tellis Alexander Martin i Aaron Leonard Sheffner prijavili su novi patent broj 3,340,147 28. juna 1965., sa molekulama sličnim NAC-u, koji su trebali biti još efikasniji od NAC-a. NAC ih je nadživeo i nijedan nije ušao u kliničku primenu. Nakon patentiranja Aaron je objavio rezultate i u naučnom radu, u kojem je koristio jednostavan eksperiment na mukoproteinima iz sluzi probavnog trakta svinje [7]. NAC je smanjivao i njihovu viskoznost, a ne samo sluzi iskašljaja ljudi. Zanimljivo, rezultati prve kliničke studije objavljeni su 1962. godine, godinu dana pre Aaronove publikacije [8]. Studija nije bila randomizovana i placebo kontrolisana, ali je otvorila vrata kasnijim studijama. Voditelj studije, dr. Watts R. Webb iz Jacksona u Mississippiju, u radu je prikazao u staklenim bocama količinu iskašljaja pacijenta obolelog od bronhitisa pre i nakon lečenja NAC-om, i za njegovo kliničko iskustvo to je bilo spektakularno povećanje. NAC je ispitao i na pacijentima s hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti. Dr. Watts je uložilo puno truda i NAC je ispitao na čak 285 pacijenata. Zapisao je da je najzadovoljniji učinkom NAC-a nakon traheotomije, operativnog otvaranja dušnika u području vrata. Pacijenti lečeni NAC-om nisu imali komplikacije nakon operacije i niti jedan pacijent nije dobio infekciju, dok je bez intervencije NAC-om 17 posto bolesnika obolevalo od infekcija disajnog sistema.

U kratkom vremenu NAC je našao svoju kliničku primenu u olakšavanju iskašljavanja [9]. NAC je bio brzo učinkovit kod atelektaze pluća, stanja u kojem deo pluća ostane bez vazduha i stisne se, dok je kod drugih stanja, poput bronhitisa ili hronične opstruktivne bolesti pluća, bilo potrebno nekoliko dana do nedelja da se uoči poboljšanje stanja pacijenata. Postojala je razlika u formulacionom pristupu i aplikaciji sa dve strane Atlantika. U SAD-u se koristio 5-10-postotni rastvor NAC-a, a u Evropi se on koristio i kao oralni lek. Inhalacija je znala biti problematična zbog iritacije disajnog sistema. Osamdesetih godina XX veka mehanizam delovanja samo se delimično odvojio od Aaronovih istraživanja. Slobodne -SH grupe acetil-cisteina redukovale su -S-S- grupe u sluzi i time još smanjivale viskoznost. NAC reguliše lučenje sluzi u respiratornom sistemu, a povremene mučnine izazvane NAC-om hranile su ideju da NAC blagom stimulacijom refleksa povraćanja stimuliše nerv vagus, i time olakšava iskašljavanje [9, 10]. Farmakologija tog vremena još se živo sećala biljnog emetika ipekakuane, supstance koja izaziva povraćanje, a koja se koristila u maloj dozi u lečenju kašlja. Antioksidativni učinak NAC-a utkan je u samo njegovo otkriće, a sedamdesetih godina doći će do prve prave kliničke primene antioksidansa u kliničkoj praksi. Najvažniju ulogu u tom procesu odigrao je lek paracetamol [11].

Paracetamol (acetaminofen) uveden je u kliničku praksu pedesetih godina kao antipiretik, lek protiv temperature. Lek je vrlo siguran pod jednim uslovom, a to je poštovanje dnevne doze. U suprotnom može doći do trovanja previsokim dozama paracetamola. Prva dva slučaja opisana su u Škotskoj 1966. godine. Trideset godina stara žena pokušala je samoubistvo popivši pedeset tableta paracetamola i hospitalizovana je s teškim oštećenjem jetre. Preminula je treći dan. Isto se dogodilo mladom muškarcu koji je popio 150 tableta i votku [12]. Kasnije su počeli pljuštati slučajevi trovanja paracetamolom, ne samo u slučaju pokušaja samoubistava, već i (ne)namernog prekoračenja propisane dnevne granice doza. Imali smo sreću da je to bilo doba intenzivnog proučavanja antioksidanasa i početkom sedamdesetih godina mehanizam toksičnosti paracetamola objašnjen je oksidativnim stresom. Krajem sedamdesetih godina identifikovan je mehanizam zaštite glutationom [13]. Istih sedamdesetih godina za lečenje trovanja paracetamolom predložena su tri potencijalna antioksidansa koji u strukturi sadrže sumpor: cisteamin, NAC i aminokiselina metionin. Cisteamin je prvi korišćen kao protivotrov za trovanje paracetamolom 1974. godine, ali nuspojave su bile slabost i mučnina. Dve godine kasnije u Edinburghu lekari su prvi put koristili rastvor NAC-a intravenski. Taj rastvor je bio namenjen inhalaciji, a ne intravenskoj primeni, pa su ga prečistili filterom koji uklanja bakterije. Bilo je to drukčije, malo hrabrije doba medicine, a uspeh je bio potpun. Intravenski NAC postao je lek protiv trovanja paracetamolom u Europi, dok je FDA u SAD-u bio oprezniji i sve do devedesetih godina paracetamol se propisivao oralnim putem.

Zašto je paracetamol toksičan samo u velikim dozama? Najveća doza u 24 sata iznosi 3-4 grama na dan, zavisno od regulative u pojedinim državama, a pojedinačna doza 1 gram na dan. U tim dozama većina se paracetamola metabolizuje u sulfat i glukuronid, i tako sigurno izlučuje iz tela bubrezima u mokraću i delom kroz žuč. Manji deo doze, 5-10 posto, prolazi metabolizam enzimima citohroma, poput CYP 2E1 i CYP 3A4 u N-acetil-p-benzokinon imin (NAPQI). NAPQI je reaktivni otrovni molekul i jetra troši ćelijski antioksidans glutation da neutralizira njen štetan učinak. Prekoračenjem doze zasiti se enzimski sistem koji stvara bezopasne sulfate i glukuronide, a taj višak počinje se metabolizovati citohromima u NAPQI [14]. Povećan nivo NAPQI troši dostupni glutation i ćelije jetre počinju propadati zbog oksidativnog stresa. Dolazi do naglog propadanja jetre i smrti. Slučaj paracetamola naučio nas je da je jedna od funkcija NAC-a povećanje stvaranja glutationa (pogledati Mehanizam delovanja).

Ovi događaji i otkrića kreirali su današnji pojam indikacija NAC-a u užem smislu, a to su mukolitično delovanje kod kašlja i korištenje NAC-a kao protivotrova. Koliko NAC ima drugih perspektiva? Zaista lepu priču isprepletenu ličnim iskustvom i patnjom pacijenata s HIV-om napisala je u ich formi naučnica Leonore A. Herzenberg sa univerziteta Stanford [15]. Kao bazična naučnica zainteresovala se za NAC proučavajući efekt HIV proteina Tat. U njenoj laboratoriju Tat protein izazivao je apoptozu (programiranu smrt) ljudskih limfocita, ali samo u povećanoj količini kiseonika, kakva postoji u atmosferi. U telu, ćelije su izložene manjoj količini kiseonika od atmosferskog nivoa i spuštanje nivoa kiseonika smanjivalo je smrt ćelije zbog manjeg oksidativnog stresa. Dodavanje NAC-a, čak i uz povišen nivo kiseonika, imalo je isti učinak. Zaintrigiran in vitro podacima, američki imunolog Anthony Fauci započeo je kratko kliničko ispitivanje NAC-a kod HIV pacijenata. Bilo je to doba pre prvog antiretroviralnog leka, AZT-a. NAC nije smanjivao broj virusnih čestica u krvi. Na scenu je uskoro stupio AZT. Tim Leonore Herzenberg krenuo je u drugom pravcu. Kod pacijenata zaraženim HIV-om pada sadržaj glutationa u ćelijama, a u osmonedeljnoj placebo kontrolisanoj studiji NAC je povećavao glutation. Na studiju ih je podstakao nemački imunolog Wulf Droge. Dogodio se slučaj da je nemački farmaceut poznavao Wulfa i čuo za njegova proučavanja HIV-a. Farmaceut je bio lično motivisan; njegov je sin bio HIV pozitivan i u to doba bila je to spora smrtna presuda. Wulf je prvo predložio korišćenje aminokiselina sa sumporom poput cisteina, a farmaceut je razmišljao čistom pragmatičnom logikom. U apoteci je već imao oralni lek koji sadrži NAC, znao je da su srodne strukture, samo Wulf nije bio siguran kakav će biti učinak. Farmaceutov sin se oporavio, počeo je ponovo raditi i dobio neko vreme kvalitetnijeg života, dok ga bolest nije sustigla, jer NAC, kako je Fauci već pre dokazao, ne može smanjiti broj virusnih čestica. Wulf je poslao pismo na adresu stotinak imunologa kako bi ih podstakao da razmotre mogućnost korištenja NAC-a za poboljšanje kvaliteta života, ali jedino je tim Leonore prihvatio tu ideju. Uskoro su dali isti savjet njihovom poznaniku, koji s NAC-om tako dobio na vremenu da dočeka visokoaktivnu antiretroviralnu terapiju (HAART).

NAC nikada nije mogao postati lek protiv HIV-a, ali se otvorila njegova druga mogućnost: može li NAC pomoći i kod drugih bolesti u kojima pada nivo glutationa, a ne samo trovanja lekovima i hemijskim materijama? Može li to uticati na kvalitet života? Do današnjeg dana nismo dobro odgovorili na to pitanje. Najsmisleniji mehanizam delovanja NAC-a je povećanje glutationa, bez obzira na uzrok njegovog pada.

Mehanizam delovanja (farmakodinamika) N-acetil cisteina

U našem telu iz N-acetil cisteina (NAC-a) nastaje supstanca cistein. Cistein omogućuje stvaranje našeg glavnog antioksidansa, glutationa. Na taj način štiti ćelije od oksidativnog stresa i pomaže kod trovanja supstancama koje smanjuju glutation. I u nekim drugim bolestima poput infekcija može doći do oksidativnog stresa. Više od pola veka NAC je lek koji olakšava iskašljavanje..

U početku sve je izgledalo jednostavno. N-acetil cistein (NAC) je otkriven kao supstanca koja smanjuje viskoznost sluzi u respiratornom sisitemu, što olakšava iskašljavanje. Sve se pomalo zakomplikovalo uvođenjem NAC-a kao protivotrova kod trovanja paracetamolom (videti hemija i istorija N-acetil cisteina). NAC nije samo razređivao sluz, već je bio antioksidans i podizao nivo vlastitog glutationa. U telu se NAC razgrađuje na aminokiselinu cistein, koja podiže glutation. Istraživanje farmakokinetike (apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja), kao i farmakodinamike (mehanizma delovanja) NAC-a, otvaralo je prostor za dodatna pitanja:

  1. Bioraspoloživost oralnih lekova koji sadrže NAC je niska. Kako to da se onda oralni lek koristi kod kašlja kao i inhalacija NAC-om? U respiratornom sistemu oralna primena ne može dosegnuti nivo koji se postiže inhalacijom. Oralni lek treba biti manje učinkovit ili neučinkovit.
  2. Koliko su in vitro ispitivanja antioksidativnog delovanja relevantna za njegovu kliničku primenu? Može li NAC konkurisati brzim i efikasnim enzimskim antioksidativnim sistemima u telu?
  3. Oralni i intravenski NAC podiže nivo glutationa u slučaju njegovog nedostatka, na primer kod trovanja paracetamolom. Ali, do koje mere može NAC povećati glutation kod inače zdravih osoba, ili kod bolesti gde ne dolazi do pada glutationa u ćelijama? Postoje li mehanizmi nezavisni od glutationa?
  4. NAC-a povećava glutation, jer u organizmu iz njega nastaje cistein. Zašto onda ne koristimo cistein?
  5. Koji su dodatni mehanizmi delovanja NAC-a?

Autori nekoliko kvalitetnih radova pokušali su dati odgovore na ova pitanja [16-21].

Započnimo od naizgled najbanalnijeg, četvrtog pitanja. Zašto N-acetil cistein, a ne cistein? NAC se relativno brzo metabolizuje i pretvara u cistein. Nije li onda svejedno šta bismo dali? Aaron Leonard Sheffner prvi nam je dao konkretan odgovor. NAC je stabilniji molekul od cisteina, koji lako oksidiše i time prelazi u cistin, koji je slabo topiv. Miris i ukus NAC-a nešto je prjatniji od ukusa cisteina, što je bilo vrlo bitno kod inhalacijske i oralne primene. Kasnije ćemo saznati da to nisu jedini razlozi, ali je već i to potpuno dovoljno da kao lek koristimo NAC.

Koliko je NAC zaista direktan antioksidans u telu? Brojna in vitro istraživanja ne ostavljaju prostor sumnji. NAC je zaista antioksidans sve dok ne uđemo dublje u priču. NAC reaguje vrlo brzo sa pro-oksidativnim jedinjenjima poput radikala azotovog oksida [16]. Ali, taj radikal ionako brzo reaguje sa drugim molekulima. Sa vrlo čestim pro-oksidansima, peroksidima i superoksidom reaguje toliko sporo da se postavlja pitanje: može li uopšte NAC u telu sa njima reagovati? Gotovo sigurno ne. Uostalom, za te molekule ionako koristimo specijalizovane i brze enzimske sisteme.

Slobodna -SH grupa ključna je za antioksidativni učinak NAC-a i smanjenje viskoznosti sluzi. U toj reakciji NAC redukuje proteine koji su povezani disulfidnim mostom, -S-S-, odvajajući ih u dve -SH grupe. Za takav učinak potrebne su koncentracije koje se mere u molima po litru, i koje se možda postižu inhalacijskom primenom, ali verovatno ne i oralnom. Ideja da se NAC kreće po telu i nasumično „cepa“ -S-S- grupe bila bi opasna, jer nekim proteinima, poput insulina, ta grupa omogućava delovanje. Ali, moguće je da NAC utiče na enzimski regulisan proces očuvanja cisteina u grupi proteina SCCP (sensitive-cysteine-containing proteins; proteini koji sadrže osetljivi cistein) [20]. Taj je proces regulisan, a ne nasumičan.

NAC podiže glutation u stanjima kada je smanjen u ćeliji i ta činjenica nije utemeljena samo na in vitro studijama, već i kod ljudi. Šta je glutation? Glutation je jedan od glavnih antioksidansa biljaka, životinja, pečuraka, kao i nekih bakterija i arheja. Sastoji se od tri aminokiseline: glutaminske kiseline, glicina i cisteina. U prvom koraku sinteze učestvuje enzim glutamat-cistein ligaza, koja spaja glutaminsku kiselinu i cistein. To je ograničavajući korak u stvaranju glutationa. Nakon toga glutation sintaza veže glicin za glutation. Slobodna -SH grupa, baš kao u slučaju NAC-a, neophodna je za biološku funkciju.

Shema

Zašto NAC podiže glutation? Cistein je ograničavajući reaktant kojeg ima najmanje, a cistein nastaje iz NAC-a. Trovanje paracetamolom bila je najrobusnija klinička potvrda koristi od podizanja sniženog glutationa, linija koja povezuje in vitro i in vivo studije sa primenom kod ljudi. Ipak, NAC ima ograničenja. On ne može znatno povećati normalan nivo glutationa, jer je i njegovo stvaranje u ćeliji kontrolisan proces. Niz pažljivo dizajniranih eksperimenata potvrdio je da deo mehanizma delovanja nije samo posredovan povećanjem glutationa, ali to je otvorilo ponor pitanja koji su to mehanizmi [17, 19]. NAC povećava stvaranje sumporovodonika (H2S), jer je cistein jedini izvor ovog neugodnog mirisa gasa u telu. Sumporovodonik budi asocijacije na pokvarena jaja i vulkanske fumarole, i izaziva strah zbog toksičnosti. On je puno više od toga. Kako nastaje sumporovodonik u telu? Aminokiselina cistein jedini je izvor sumporovodonika u telu. Čak tri enzimska sistema stvaraju sumporovodik iz cisteina i za aktivnost ovih procesa potreban je vitamin B6 [22].

  1. Cistationin-β-sintaza stvara sumporovodonik reakcijom dveju aminokiselina, cisteina i homocisteina. U toj reakciji, osim sumporovodonika, nastaje cistationin. U nervnom sistemu aktivnost ovog enzima je visoka.
  2. Cistationin-γ-lijaza direktno iz cisteina ili homocisteina stvara piruvat (grožđanu kiselinu), sumporovodonik i amonijak. Enzim je aktivan u kadriovaskularnom sistemu.
  3. Delovanjem cistein aminotransferaze u prvom koraku nastaje 3-merkaptopiruvat, a u drugom koraku pomoću enzima merkaptopiruvat sulfotransferaze atom sumpora iz 3-merkaptopiruvata prenosi se na -SH grupu u proteinima i nastaje sulfanski sumpor (pogledati dalje). U trećem koraku tioredoksin može stvoriti sumporovodonik. Ovaj proces verovatno zavisi od redukovane α-lipoične kiseline.

Sumporovodonik nastaje i u mikrobiomu. Jedna grupa bakterija, poput rodova Desulfovibrio i Bilophila, stvaraju sumporovodonik iz sulfata, a niz drugih rodova bakterija mogu ga stvoriti iz cisteina [23].

Shema slika

Sumporovodonik je jedan od tri gasa koji služe za prenos signala i kontrolu niza fizioloških procesa, uz ugljen monoksid i azot oksid [24]. Igra ulogu u kontroli imunološkog sistema, štiti kardiovaskularni sistem, učestvuje u normalnoj funkciji nervnog sistema i služi kao zaštita ćelija od stresa [22, 25-27]. Sumporovodonik nije jedino jedinjenje i postoje brojni njegovi metaboliti koji učestvuju u fiziološkim procesima. Ti metaboliti koji nastaju iz sumporovodonika nose zajednički naziv „sulfanski sumpor“ (engleski: sulfane sulfur), koji je po definiciji jedinjenje koje sadrži dva ili više povezana atoma sumpora. To mogu biti [28, 29]:

  1. persulfidi R-S-S-H
  2. polisulfidi R-S-Sn-S-R
  3. tiosulfati SO3S
  4. tiosulfonati R-SO3S
  5. politionati SO3SnSO3
  6. elementarni sumpor S.

NAC povećava stvaranje i sumporovodonika i sulfanskog sumpora u mitohondrijama [17]. Nastanak sulfanskog sumpora NAC potiče delujući na dva enzima: 3-merkaptopiruvat sulfotransferaze i sulfide: kinon oksidoreduktaze. Zanimljivo, delovanje enzima sulfida: kinon oksidoreduktaze zavisi od koenzima Q10, što povezuje njega i NAC.

U evoluciji shvatanja mehanizma delovanja NAC-a odvojili smo se od uobičajenog nivoa NAC-a kao antioksidansa čiji mehanizam podseća na uslove u epruveti, ali ne i u čovekovom telu, i došli do nivoa podizanja glutationa i učestvovanja u sumporovodonik-sulfanski sumpor sistemu kontrole fizioloških procesa i zaštite ćelija. Ovo su najverovatniji mehanizmi delovanja NAC-a koji su rešili prethodno postavljenih pet pitanja.

Vratimo se unazad na pitanje broj četiri: a zašto ne koristimo cistein kad je NAC samo izvor cisteina? Naime, cistein koji nastaje iz NAC-a odgovoran je i za nastanak sumporovodonika i sulfanskog sumpora. Prividni problemi nestabilnosti ili ukusa cisteina, koje je primetio još Aaron Leonard Sheffner, mogli bi se rešiti modernom farmaceutskom tehnologijom. Grupa nemačkih naučnika predložila je trenutno najbolje objašnjenje [19]. NAC je sigurniji i manje toksičan od cisteina. Naime, sumporovodonik je koristan u određenom rasponu koncentracije, a previše sumporovodonika postaje štetno. Nagli unos većih količina cisteina u organizam, koje bi bile uporedive s kliničkim dozama NAC-a, štetio bi organizmu zbog povećanja sumporovodonika. NAC se lakše metabolizuje i sporije ulazi u ćeliju, pa nastali cistein ne postiže nagli porast kao kad bi se koristio cistein. Ostaje otvoreno pitanje može li oralna doza od 200 do 600 mg dovoljno delovati na porast sumporovodonika i sulfanskog sumpora, ili to uspeva tek veća, intravenska doza NAC-a.

Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje

N-acetil cistein (NAC) lako apsorbujemo, a u telu ga pretvaramo u prirodnu supstancu cistein. On omogućuje antioksidativnu odbranu organizma. Deo viška izlučujemo mokraćom. Koristi se oralno u tabletama, šumećim tabletama i kapsulama, a u bolnicama se koristi i u injekcijama.

Već je tokom samog otkrića N-acetil cisteina (NAC) otkriveno da je stabilniji od aminokiseline cisteina (videti Hemija i istorija N-acetil cisteina). Ipak, u samim formulacijama može doći do oksidacije NAC-a u spoj N,N-diacetil-cistin (DAC). Prema zahtevu Evropske farmakopeje, u NAC-u sme biti najviše 0,3 % DAC-a tokom celog trajanja roka upotrebu proizvoda na tržištu. Za razliku od NAC-a, iz DAC-a ne može nastati cistein. Treba biti oprezan s dodacima ishrani koji prodaju NAC u prahu, a ne u kapsulama i tabletama, jer izloženost kiseoniku tokom vremena povećava oksidaciju NAC-a u DAC. Generalno, lekoviti oblici poput kapsula trebali bi biti stabilni, ali poželjno je da proizvodi imaju stabilitetnu studiju ukoliko nisu lekovi, a pažnja je potrebna i tokom pripreme rastvora za intravensku primenu [30-32]. Oralna bioraspoloživost NAC-a je niska, manja od 10 posto. Razlog tome nije loša apsorpcija, već intenzivan metabolizam NAC-a u cistein i kasniji metabolički procesi cisteina. Za sada ne postoji jasan aktivni transport NAC-a. Aminokiselina cistein ulazi u ćelije pomoću ASCT1 (Slc1a4) transportera. ASCT1 je transportni sistem za neutralne aminokiseline alanin, serin, cistein i treonin i omogućuje njihov transport i u mozak, ali kroz njega ne može prolaziti NAC, jer je negativnog naboja na fiziološkom pH. NAC relativno teško prolazi ćelijsku membranu pasivnom difuzijom, pa ulazi sporijom difuzijom ili kroz proteine koji transportuju anjone [33]. Nakon ulaska u ćelije enzim aminoacilaza-1 odcepljuje sirćetnu kiselinu od NAC-a uz nastanak cisteina [34]. Proces nije izuzetno brz i na taj način smanjuje se rizik od naglog skoka slobodnog cisteina i sumporovodonika. NAC povećava dostupnost cisteina i na drukčiji način, a ne samo vlastitim metabolizmom. NAC može redukovati cistin u cistein, koji se nalazi u relativno velikoj koncentraciji u plazmi. Studije na ćelijama i eksperimentalnim životinjama potvrđuju kako je to vrlo važan proces kojim NAC povećava sadržaj cisteina u ćelijama [33, 35, 36]. Porastom oralne doze dolazi do proporcionalnog povećanja doze u krvi. Davanjem doza od 200, 600 i 1200 mg dobijeni su sledeći rezultati [37]:
200 mg 600 mg 1200 mg 600 mg ponavljajuća doza
Cmax (µmol/l) 1.64 ± 0.89 2.67 ± 1.68 2.99 ± 1.20 2.27 ± 1.00
Tmax (minute) 28 ± 13 39 ± 19 52 ± 25 41 ± 22
Bioraspoloživost (%) 7.6 ± 2.2 8.3 ± 2.5 11.6 ± 2.8 8.3 ± 2.3
NAC prolazi brzi metabolizam, što smanjuje bioraspoloživost, a porastom doze nešto raste vreme potrebno da se dostigne veća koncentracija u krvi. Bioraspoloživost je slična za sve doze. Farmakokinetička ispitivanja 100 mg NAC-a obeleženog radioaktivnim sumporom pokazala je brzu apsorpciju gde se unutar 2-3 sata postizala maksimalna koncentracija u krvi. 22 % radioaktivnosti izlučilo se urinom tokom 24 sata, što znači da znatan deo NAC-a ostaje prisutan kao cistein i drugi metaboliti. 64 % radioaktivnog sumpora čvrsto je bilo vezano u proteinima krvi, a 5 % u plućima, verovatno kao cistein. Deo NAC-a se izlučuje čak i sluzi u plućima. Slična je koncentracija u plućima i krvi [38]. Rezultati su potvrđeni i u još jednoj studiji sa 600 mg oralnog NAC-a [39]. Oko 30 posto izlučilo se metabolitima u bubrezima, a bioraspoloživost je varirala od 6 do 10 posto. Poluvreme života NAC-a je oko šest nakon oralne i intravenske primene [40, 41]. Logično, intravenskim putem dobija se oko četrnaest puta veća koncentracije od oralne primene iste doze [42]. Prosečni klirens iznosi 1,1 mg/dl (110 μmol/L). Kod pacijenata sa hroničnim bolestima jetre, poput ciroze, mogu imati gotovo dvostruko veću koncentraciju u krvi, verovatno zbog smanjenog metabolizma NAC-a [43]. Pacijenti sa jako oslabljenom bubrežnom funkcijom mogu imati i do 90 posto manji klirens NAC-a [44].

Klinička primena NAC-a 

N-acetil cistein (NAC) je protivotrov kod trovanja paracetamolom i nekim supstancama i lekovima koji mogu oštetiti jetru. Koristi se da olakša kašalj kod infekcija pluća i kod nekih dugotrajnih bolesti pluća. NAC može poboljšati misaone funkcije, plodnost i funkciju imunološkog sistema.

Intravenski primenjen N-acetil cistein (NAC) koristi se u lečenju oštećenja jetre izazvanog predoziranjem paracetamolom [45]. Najčešće se koristi sistem „tri kesice“ (engleski: three bags). Prva doza je 150 mg/kg u 200 ml 5 % dekstroze kroz jedan sat (prva kesica); potom 50 mg/kg u 500ml 5 % dekstroze sledećih 16 sati (druga kesica), kao i 100 mg/kg u 1 litru 5 % dekstroze kroz 16 sati (treća kesica). Ukoliko se ne sme koristiti dekstroza, koristi se fiziološki rastvor. Postoje i neki drugi pristupi i doziranja, na primer 100 mg/kg kroz dva sata, a potom 200 mg/kg deset sati, što potencijalno smanjuje nuspojave [11].

Može li NAC pomoći kod zastoja funkcija jetre drugih uzroka? Prema metaanalizi 11 studija, verovatno može, jer smanjuje smrtnost i encefalopatiju [46].

Oralni NAC u dozi od 200 do 600 mg na dan koristi se kao mukolitik kod kašlja. Deca u uzrastu 2-5 godina koriste 100 mg NAC-a dva do tri puta na dan; 6-14 godina 200 mg dva puta na dan; svi stariji od 14 godina 200 mg tri puta na dan.

NAC se koristio već u prvoj kliničkoj studiji kod hronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) kao sredstvo za olakšavanje iskašljavanja. Mišljenja i pozicije su se menjali kroz decenije. NAC može pomoći kod akutne egzacerbacije (pogoršanja stanja) u KOPB-u, ali ne povećava FEV1 [47]. Verovatno je manje delotvoran od erdosteina [48]. Može pomoći u lečenju hroničnog bronhitisa kroz najmanje tri meseca primene, i dozom koja ne treba prelaziti 1200 mg na dan [49]. Mehanizam delovanja nije samo olakšavanje iskašljavanja. NAC povećava aktivnost regulatornih CD4 limfocita (Treg) i smanjuje aktivnost Th17 limfocita putem hipoksija inducibilnim faktorom tip 1α, u dozi od 1,2 grama na dan, i time deluje protivupalno [50].

Dugo godina NAC se koristio u nekim zemljama za smanjenje rizika bubrežnog oštećenja primenom kontrastnih sredstava. Najčešće su oralne doze od 600 mg dva puta na dan, obično dan pre, kao i  dan nakon primene takvih sredstava u dijagnostici. Prva studija objavljena 2000. godine u The New England Journal of Medicine masovno je zainteresovala stručnjake. Merenjem kreatinina kao markera oštećenja bubrega uočeno je smanjenje rizika oštećenja bubrega. NAC nije skup, nije opasan i njegova primena je jednostavna. Posle je objavljeno više od stotinu studija s kontradiktornim zaključcima. Velike metaanalize pokazale su problem kada razmatramo samo statistiku, a kritički ne analiziramo razloge takvih dubokih razlika. Poslednja metaanaliza iz 2022. godine najbolje je analizirala sve aspekte studija NAC-a u ovoj indikaciji [51]. Analizom 101 kliničke studije potvrđuje se povoljan učinak NAC-a. To je u suprotnosti s rezultatima nekoliko velikih studija sa više od 500 učesnika. Uočeno je nekoliko problema:

  1. Male studije sa manje od 50 učesnika obično su pokazale daleko bolji učinak od velikih studija s više od 1000 učesnika; što je bilo manje štetnih događaja, to je bila veća verovatnost da NAC ima povoljan učinak.
  2. Čak 69 studija u metaanalizi bilo je dizajnirano sa manje od 200 učesnika i rezultati tih studija zamagljivali su rezultate velikih studija.
  3. Kreatinin nije dobar biomarker realnog kliničkog učinka, a korišćen je u studijama. Kada se koriste drugi klinički parametri, poput MAKE90 (major adverse kidney events; glavni štetni događaji povezani s bubrezima), potreba za transplantacijom i dijalizom, NAC nije delotvoran.
  4. Postoji problem interferencije NAC-a s čestom Jaffeovom metodom, ali i drugim metodama određivanja kreatinina, i NAC je analitički smanjivao kreatinin i time i biohemijsku procenu oštećenja bubrega; koristeći drugi biomarker, cistatin C, taj se efekt gubio.

NAC, nažalost, ne sprečava teža oštećenja bubrega izazvana kontrastnim sredstvima.

U devet studija NAC deluje pozitivno kod pacijenata sa infarktom miokarda sa ST elevacijom, smanjujući smrtnost, pojavu težih štetnih srčanih događaja i nivo troponina T [52]. Može li NAC pomoći smanjiti rizik od oštećenja bubrega nakon operativnih zahvata na srcu? Čini se da ne, a razlog može opet ležati u problemu postavljanja kreatinina kao jednog od parametara u proceni stanja bubrega. Veće doze imale su snažniji učinak na kreatinin [53].

NAC može pomoći kod neplodnosti kod žena povezane ili nepovezane sa sindromom policističnih jajnika. Učinak je bio izraženiji u žena sa povećanim indeksom telesne težine i insulinskom rezistencijom, ali mora se naglasiti da je bio manje delotvoran od metformina [54]. NAC može potencijalno povećati motilitet i broj spermatoizoida, poboljšati morfološke parametre te ejakulacijski volumen [55]. Potrebne su veće studije prateći najbitniji od svih parametara – uspešnu trudnoću.

Postoji mogućnost da NAC poveća uspeh eradikacije Helicobacter pylori uz antibiotsku terapiju. Mehanizam možda uključuje delovanje na biofilm, ali drugi zaštitni i imunomodulatorni mehanizmi su mogući [56]. Potrebne su daleko veće studije. NAC može smanjiti rizik od ototoksičnosti dugotrajnom primenom aminoglikozidnih antibiotika, što može biti korisno saznanje u slučaju potrebe lečenja tuberkuloze rezistentne na druge lekove protiv tuberkuloze [57]. NAC isto tako može pomoći u slučaju hepatotoksičnosti izonijazida, pirazinamida i rifampicina [58]. NAC ne smanjuje rizik od smrtnog ishoda kod sepse, a može biti i rizičan ako se daje 24 sata nakon početka simptoma [59].

Suplementacija NAC-om ne utiče na performanse sportista, ali ostaje puno otvorenih pitanja [60]. U sedam studija uključenih u metaanalizu koristile su se velike, netipične doze NAC-a od 1,2 do čak 20 grama dnevno. To je poznati efekt preterivanja koji se prečesto sreće u sportskoj medicini, ne vodeći računa o starom pravilu da više nije uvek bolje.

Postoji potencijal primene NAC-a u psihijatriji zbog uticaja na glutation i sastav sumporovodonika. Nažalost, studije su male i zasad ne možemo u to biti sigurni bez daleko većih studija [61, 62]. S druge strane, NAC može uz standardnu terapiju pomoći u poboljšanju stanja kod pacijenata obolelih od šizofrenije, ali doze koje se koriste su obično 600 mg i više, sve do nekoliko grama na dan [63, 64]. NAC može poboljšati kognitivne performanse i zdravih ljudi, te kod Alzheimerove bolesti, bipolarnog poremećaja, šizofrenije i psihoze izazvane ketaminom, pa se nadamo da ćemo u budućnosti susretati više ciljanih kliničkih studija [65].

U malim studijama NAC je povoljno uticao na imunološku funkciju kod niza bolesti. Smanjivao je bol i iritaciju očiju, halitozu i dnevnu žeđ u pacijenata sa Sjögrenovim sindromom. Studija je bila placebo kontrolisana [66]. Na tragu lične priče Leonore Herzenberg (pogledati Hemija i istorija N-acetil cisteina), u tri studije dokazan je pozitivan učinak NAC-a na imunološku funkciju pacijenata inficiranih HIV-om, uključujući aktivnost NK i T-ćelija, i usporavao brzinu pada CD4+ T limfocita, ali nije uticao na broj virusnih čestica [67, 68]. Nakon uvođenja visokoaktivne antiretroviralne terapije, interes za ispitivanje NAC-a kod HIV pozitivnih pacijenata logično je smanjen, i to treba shvatiti pozitivno, a ne negativno. U studiji na menopauzalnim ženama starim 50-69 godina, kao i starijih od 70 godina NAC poboljšava hemotaksiju neutrofila, fagocitozu, smanjuje protivupalni citokin TNF-α i hemokin interleukin-8, i povećava glutation u neutrofilima i proliferaciju limfocita. Premda studija nije placebo kontrolisana, kontrolnu grupu činile su žene starosti 30-49 godina [69]. U tim studijama korišćene su vrlo razumne doze od 400 do 600 mg dnevno. U dvostruko slepoj, randomizovanoj i placebo kontrolisanoj pilot studiji u trajanju od četiri meseca, doze veće od 1,2 grama NAC-a smanjuju umor i aktivnost bolesti kod pacijenata sa sistemskim lupusom [70]. NAC u dozi od 3,75 grama na dan ne smanjuje umor kod pacijenata s multiplom sklerozom, ali studija je trajala samo četiri nedelje [71]. NAC u dozi od 1,2 grama nije smanjivao simptome i upalne parametre kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom [72]. Neobično je da nema više studija kod pacijenata sa imunološkim bolestima ili stanjima gde je potrebno uticati na imunološku funkciju ili kvalitet života.

Nuspojave i interakcije s lekovima i laboratorijskim analizama

N-acetil cistein (NAC) uglavnom se dobro podnosi i ne izaziva ozbiljne nuspojave. Upotrebu NAC-a treba odvojiti barem dva sata od uzimanja nekih antibiotika, a ne sme se koristiti sa lekom nitroglicerinom i lekovima koji suzbijaju kašalj. Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. Korištenje NAC-a može biti smetnja nekim laboratorijskim testovima krvi i mokraće, poput kreatinina i ketonskih tela. Koristite li NAC, a upućeni ste na ispitivanja, posavetujte se sa stručnim osobama u laboratoriji.

NAC je siguran za primenu, nuspojave oralne terapije su retke i obično vezane za sistem za varenje. Mučnina, neprijatan ukus u ustima, povraćanje, glavobolja, sniženje krvnog pritiska i alergijske reakcije poput koprivnjače mogu se javiti tokom primene kod manje od jednog od sto pacijenata [73]. Nuspojave poput teških alergijskih reakcija su češće kada se koristi intravenski NAC u lečenju trovanja paracetamolom. 

NAC se ne koristi kod dece mlađe od dve godine, kao i kod osoba alergičnih na NAC.

Prema uputstvima za lekove u Evropskoj uniji, uzimanje NAC-a mora se odvojiti dva sata od primene penicilinskih, tetraciklinskih i aminoglikozidnih antibiotika, dok se cefiksim i lorakarbef smeju koristiti istovremeno. Pitanje interakcije sa antibioticima nije jednostavno, na primer, NAC može pojačati antimikrobno delovanje penicilina [74]. NAC može pojačati učinak gliceril-trinitrata (nitroglicerina) [75, 76]. NAC se obično ne koristi kod primene lekova koji smanjuju refleks kašlja (antitusici), zbog smanjenog izbacivanja mukusa (sluzi) kašljem.

Aktivni ugalj može smanjiti efikasnost NAC-a zbog procesa adsorpcije. Bez obzira na to što neke studije to nisu potvrdile, to upozorenje nalazimo na uputama o primeni NAC-a [77, 78]. Aktivni ugalj se koristi kod problema sa varenjem i nalazi se u nizu lekova bez recepta ili dodataka ishrani.

NAC može interferirati (smetati) tokom nekih laboratorijskih ispitivanja uzoraka krvi, seruma, plazme i urina. Standardna uputstva za primenu NAC-a upozoravaju na mogućnost lažno pozitivnog rezultata tokom ispitivanja ketonskih tela u mokraći trakicama [79]. Postoji i upozorenje na mogućnost interferencije na brzi test na salicilate u urinu, premda studije upućuju na to da čak i visoke doze ne smetaju Trinderovim reakcijama, što uključuje i brzu metodu određivanja salicilata [80].

Uputstva na lekovima ne upozoravaju na dobro dokumentovanu problem interferencija, sa izuzetno čestim postupcima određivanja kreatinina u krvi, prilikom čega mogu nastati lažno sniženi rezultati kod Jaffeove reakcije i drugih metoda određivanja [81]. Koristite li NAC, upozorite lekara ili biohemičara ako ste upućeni na određivanje kreatinina. NAC ne interferira s metodama određivanja cistatina C, pa to može biti dobar marker funkcije bubrega kod pacijenata na lečenju NAC-om.

Povremene druge interferencije su moguće, na primer na specifičan test glukoza dehidrogenazom kod pacijenata na intravenskom lečenju NAC-om, pa biohemičari trebaju imati na umu i druge moguće interferencije NAC-a  [82].

Literatura

 

  1. Souza, G. A., et al., N-acetylcysteine an allium plant compound improves high-sucrose diet-induced obesity and related effects. Evid Based Complement Alternat Med, 2011. 2011: p. 643269.
  2. Scriabine, A. and D. U. Rabin, New Developments in the Therapy of Pulmonary Fibrosis, in Advances in Pharmacology, S. J. Enna and M. Williams, Editors. 2009, Academic Press. p. 419-464.
  3. Nicolet, B. H., Thiohydantoins derived from cystine and from cysteine Journal of Biological Chemistry, 1930. 88(1): p. 395-401.
  4. Du Vigneaud, V. and L. Hollander, The Resolution of Inactive Cystine. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1930. 28(1): p. 46-47.
  5. Pirie, N. W., The cuprous derivatives of some sulphydryl compounds. Biochem J, 1931. 25(2): p. 614-28.
  6. Pirie, N. W. and T. S. Hele, Studies in the sulphur metabolism of the dog: The preparation and metabolism of d-acetylcysteine. Biochem J, 1933. 27(5): p. 1716-8.
  7. Sheffner, A. L., The reduction in vitro in viscosity of mucoprotein solutions by a new mucolytic agent, N-acetyl-L-cysteine. Ann N Y Acad Sci, 1963. 106: p. 298-310.
  8. Webb, W. R., Clinical evaluation of a new mucolytic agent, acetyl-cysteine The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 1962. 44(3): p. 330-343.
  9. Ziment, I., Acetylcysteine: a drug with an interesting past and a fascinating future. Respiration, 1986. 50 Suppl 1: p. 26-30.
  10. Franceschinis, R. L. P., Mucolytics and oral acetylcysteine. 1980, Copenhagen: Munksgaard.
  11. Bateman, D. N. and J. W. Dear, Acetylcysteine in paracetamol poisoning: a perspective of 45 years of use. Toxicol Res (Camb), 2019. 8(4): p. 489-498.
  12. Davidson, D. G. and W. N. Eastham, Acute liver necrosis following overdose of paracetamol. Br Med J, 1966. 2(5512): p. 497-9.
  13. Buckpitt, A. R., D. E. Rollins, and J.R. Mitchell, Varying effects of sulfhydryl nucleophiles on acetaminophen oxidation and sulfhydryl adduct formation. Biochem Pharmacol, 1979. 28(19): p. 2941-6.
  14. Mazaleuskaya, L. L., et al., PharmGKB summary: pathways of acetaminophen metabolism at the therapeutic versus toxic doses. Pharmacogenet Genomics, 2015. 25(8): p. 416-26.
  15. Herzenberg, L., History of N-Acetylcysteine. 2019. p. 3-15.
  16. Tenório, M., et al., N-Acetylcysteine (NAC): Impacts on Human Health. Antioxidants (Basel), 2021. 10(6).
  17. Ezeriņa, D., et al., N-Acetyl Cysteine Functions as a Fast-Acting Antioxidant by Triggering Intracellular H(2)S and Sulfane Sulfur Production. Cell Chem Biol, 2018. 25(4): p. 447-459.e4.
  18. Šalamon, Š., et al., Medical and Dietary Uses of N-Acetylcysteine. Antioxidants (Basel), 2019. 8(5).
  19. Pedre, B., et al., The mechanism of action of N-acetylcysteine (NAC): The emerging role of H2S and sulfane sulfur species. Pharmacology & Therapeutics, 2021. 228: p. 107916.
  20. Martinez-Banaclocha, M., N-Acetyl-Cysteine: Modulating the Cysteine Redox Proteome in Neurodegenerative Diseases. Antioxidants (Basel), 2022. 11(2).
  21. Raghu, G., et al., The Multifaceted Therapeutic Role of N-Acetylcysteine (NAC) in Disorders Characterized by Oxidative Stress. Curr Neuropharmacol, 2021. 19(8): p. 1202-1224.
  22. Kimura, H., N. Shibuya, and Y. Kimura, Hydrogen sulfide is a signaling molecule and a cytoprotectant. Antioxid Redox Signal, 2012. 17(1): p. 45-57.
  23. Braccia, D. J., et al., The Capacity to Produce Hydrogen Sulfide (H2S) via Cysteine Degradation Is Ubiquitous in the Human Gut Microbiome. Frontiers in Microbiology, 2021. 12.
  24. Cao, X., et al., A Review of Hydrogen Sulfide Synthesis, Metabolism, and Measurement: Is Modulation of Hydrogen Sulfide a Novel Therapeutic for Cancer? Antioxid Redox Signal, 2019. 31(1): p. 1-38.
  25. Sen, N., Functional and Molecular Insights of Hydrogen Sulfide Signaling and Protein Sulfhydration. J Mol Biol, 2017. 429(4): p. 543-561.
  26. Dilek, N., et al., Hydrogen sulfide: An endogenous regulator of the immune system. Pharmacol Res, 2020. 161: p. 105119.
  27. Lv, B., et al., Hydrogen sulfide and vascular regulation – An update. Journal of Advanced Research, 2021. 27: p. 85-97.
  28. Wood, J. L., Sulfane sulfur, in Methods in Enzymology. 1987, Academic Press. p. 25-29.
  29. Kolluru, G. K., X. Shen, and C.G. Kevil, Reactive Sulfur Species: A New Redox Player in Cardiovascular Pathophysiology. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2020. 40(4): p. 874-884.
  30. Sommer, I., et al., Stability of N-Acetylcysteine (NAC) in Standardized Pediatric Parenteral Nutrition and Evaluation of N,N-Diacetylcystine (DAC) Formation. Nutrients, 2020. 12(6).
  31. To, T.-P., et al., Stability of a Formulated N-acetylcysteine Capsule for Prevention of Contrast-Induced Nephropathy. Journal of Pharmacy Practice and Research, 2008. 38(3): p. 219-222.
  32. Friciu, M. M., et al., Stability of N-Acetylcysteine 60 mg/mL in Extemporaneously Compounded Injectable Solutions. Can J Hosp Pharm, 2021. 74(4): p. 344-349.
  33. Raftos, J. E., et al., Kinetics of uptake and deacetylation of N-acetylcysteine by human erythrocytes. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2007. 39(9): p. 1698-1706.
  34. Lindner, H. A., M. Täfler-Naumann, and K.-H. Röhm, N-acetylamino acid utilization by kidney aminoacylase-1. Biochimie, 2008. 90(5): p. 773-780.
  35. Whillier, S., et al., Role of N-acetylcysteine and cystine in glutathione synthesis in human erythrocytes. Redox Rep, 2009. 14(3): p. 115-24.
  36. Zhou, J., et al., Intravenous Administration of Stable-Labeled N-Acetylcysteine Demonstrates an Indirect Mechanism for Boosting Glutathione and Improving Redox Status. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015. 104(8): p. 2619-2626.
  37. Borgström, L. and B. Kågedal, Dose-dependent pharmacokinetics of N-acetylcysteine after oral dosing to man. Biopharmaceutics & Drug Disposition, 1990. 11(2): p. 131-136.
  38. Rodenstein, D., A. DeCoster, and A. Gazzaniga, Pharmacokinetics of oral acetylcysteine: absorption, binding and metabolism in patients with respiratory disorders. Clin Pharmacokinet, 1978. 3(3): p. 247-54.
  39. Borgström, L., B. Kågedal, and O. Paulsen, Pharmacokinetics of N-acetylcysteine in man. Eur J Clin Pharmacol, 1986. 31(2): p. 217-22.
  40. Holdiness, M. R., Clinical pharmacokinetics of N-acetylcysteine. Clin Pharmacokinet, 1991. 20(2): p. 123-34.
  41. Olsson, B., et al., Pharmacokinetics and bioavailability of reduced and oxidized N-acetylcysteine. Eur J Clin Pharmacol, 1988. 34(1): p. 77-82.
  42. Teder, K., et al., The Pharmacokinetic Profile and Bioavailability of Enteral N-Acetylcysteine in Intensive Care Unit. Medicina (Kaunas), 2021. 57(11).
  43. Jones, A. L., et al., Pharmacokinetics of N-acetylcysteine are altered in patients with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11(4): p. 787-91.
  44. Nolin, T. D., et al., Multiple-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of N-acetylcysteine in patients with end-stage renal disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2010. 5(9): p. 1588-94.
  45. Chiew, A. L., et al., Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 2(2): p. Cd003328.
  46. Shrestha, D. B., et al., N-acetyl cysteine versus standard of care for non-acetaminophen induced acute liver injury: a systematic review and meta-analysis. Ann Hepatol, 2021. 24: p. 100340.
  47. Jiang, C., et al., Systematic review and meta-analysis of the efficacy of N-acetylcysteine in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Palliat Med, 2021. 10(6): p. 6564-6576.
  48. Rogliani, P., et al., Efficacy and safety profile of mucolytic/antioxidant agents in chronic obstructive pulmonary disease: a comparative analysis across erdosteine, carbocysteine, and N-acetylcysteine. Respir Res, 2019. 20(1): p. 104.
  49. Wei, J., et al., Effect of Orally Administered N-Acetylcysteine on Chronic Bronchitis: A Meta-analysis. Adv Ther, 2019. 36(12): p. 3356-3367.
  50. Liu, X., Z. Hu, and H. Zhou, N-Acetylcysteine Improves Inflammatory Response in COPD Patients by Regulating Th17/Treg Balance through Hypoxia Inducible Factor-1α Pathway. Biomed Res Int, 2021. 2021: p. 6372128.
  51. Magner, K., et al., Meta-analytic Techniques to Assess the Association Between N-acetylcysteine and Acute Kidney Injury After Contrast Administration: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open, 2022. 5(7): p. e2220671.
  52. Jiang, S. J. and C. H. Huang, The Clinical Efficacy of N-Acetylcysteine in the Treatment of ST Segment Elevation Myocardial Infarction. Int Heart J, 2021. 62(1): p. 142-147.
  53. Tan, Y. K., et al., N-Acetylcysteine's Renoprotective Effect in Cardiac Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2022. 28(2): p. 138-145.
  54. Devi, N., et al., N-acetyl-cysteine as adjuvant therapy in female infertility: a systematic review and meta-analysis. J Basic Clin Physiol Pharmacol, 2020. 32(5): p. 899-910.
  55. Wei, G., et al., A Meta-Analysis of the Efficacy of L-Carnitine/L-Acetyl-Carnitine or N-Acetyl-Cysteine in Men With Idiopathic Asthenozoospermia. Am J Mens Health, 2021. 15(2): p. 15579883211011371.
  56. Fontes, L. E. S., et al., N-acetylcysteine as an adjuvant therapy for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 2(2): p. Cd012357.
  57. Kranzer, K., et al., A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of N-acetylcysteine in preventing aminoglycoside-induced ototoxicity: implications for the treatment of multidrug-resistant TB. Thorax, 2015. 70(11): p. 1070-7.
  58. Baniasadi, S., et al., Protective effect of N-acetylcysteine on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010. 22(10): p. 1235-8.
  59. Szakmany, T., B. Hauser, and P. Radermacher, N-acetylcysteine for sepsis and systemic inflammatory response in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2012. 2012(9): p. Cd006616.
  60. Rhodes, K. and A. Braakhuis, Performance and Side Effects of Supplementation with N-Acetylcysteine: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports Med, 2017. 47(8): p. 1619-1636.
  61. Kishi, T., et al., N-acetylcysteine as an adjunctive treatment for bipolar depression and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized placebo-controlled trials. Psychopharmacology (Berl), 2020. 237(11): p. 3481-3487.
  62. Nery, F. G., et al., N-acetylcysteine as an adjunctive treatment for bipolar depression: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disord, 2021. 23(7): p. 707-714.
  63. Yolland, C. O., et al., Meta-analysis of randomised controlled trials with N-acetylcysteine in the treatment of schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry, 2020. 54(5): p. 453-466.
  64. Xu, X., et al., The efficacy of nutritional supplements for the adjunctive treatment of schizophrenia in adults: A systematic review and network meta-analysis. Psychiatry Res, 2022. 311: p. 114500.
  65. Skvarc, D. R., et al., The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition - A systematic review. Neurosci Biobehav Rev, 2017. 78: p. 44-56.
  66. Walters, M. T., et al., A double-blind, cross-over, study of oral N-acetylcysteine in Sjögren's syndrome. Scand J Rheumatol Suppl, 1986. 61: p. 253-8.
  67. Breitkreutz, R., et al., Improvement of immune functions in HIV infection by sulfur supplementation: two randomized trials. J Mol Med (Berl), 2000. 78(1): p. 55-62.
  68. Akerlund, B., et al., Effect of N-acetylcysteine(NAC) treatment on HIV-1 infection: a double-blind placebo-controlled trial. Eur J Clin Pharmacol, 1996. 50(6): p. 457-61.
  69. Arranz, L., et al., The glutathione precursor N-acetylcysteine improves immune function in postmenopausal women. Free Radic Biol Med, 2008. 45(9): p. 1252-62.
  70. Lai, Z. W., et al., N-acetylcysteine reduces disease activity by blocking mammalian target of rapamycin in T cells from systemic lupus erythematosus patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 2012. 64(9): p. 2937-46.
  71. Krysko, K. M., et al., A pilot study of oxidative pathways in MS fatigue: randomized trial of N-acetyl cysteine. Ann Clin Transl Neurol, 2021. 8(4): p. 811-824.
  72. Esalatmanesh, K., et al., Effects of N-acetylcysteine supplementation on disease activity, oxidative stress, and inflammatory and metabolic parameters in rheumatoid arthritis patients: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Amino Acids, 2022. 54(3): p. 433-440.
  73. Calverley, P., P. Rogliani, and A. Papi, Safety of N-Acetylcysteine at High Doses in Chronic Respiratory Diseases: A Review. Drug Safety, 2021. 44(3): p. 273-290.
  74. Landini, G., et al., Effect of High N-Acetylcysteine Concentrations on Antibiotic Activity against a Large Collection of Respiratory Pathogens. Antimicrob Agents Chemother, 2016. 60(12): p. 7513-7517.
  75. Horowitz, J. D., et al., Combined use of nitroglycerin and N-acetylcysteine in the management of unstable angina pectoris. Circulation, 1988. 77(4): p. 787-94.
  76. Chirkov, Y. Y. and J. D. Horowitz, N-Acetylcysteine Potentiates Nitroglycerin-Induced Reversal of Platelet Aggregation. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1996. 28(3): p. 375-380.
  77. Renzi, F. P., et al., Concomitant use of activated charcoal and N-acetylcysteine. Ann Emerg Med, 1985. 14(6): p. 568-72.
  78. Ekins, B. R., et al., The effect of activated charcoal on N-acetylcysteine absorption in normal subjects. Am J Emerg Med, 1987. 5(6): p. 483-7.
  79. Poon, R., I. Hinberg, and R. G. Peterson, N-acetylcysteine causes false-positive ketone results with urinary dipsticks. Clin Chem, 1990. 36(5): p. 818-9.
  80. Genzen, J. R., et al., N-acetylcysteine interference of Trinder-based assays. Clin Biochem, 2016. 49(1-2): p. 100-4.
  81. Huang, J. W., et al., A Systematic Review of the Effect of N-Acetylcysteine on Serum Creatinine and Cystatin C Measurements. Kidney Int Rep, 2021. 6(2): p. 396-403.
  82. Katzman, B. M., et al., Prevalence of biotin supplement usage in outpatients and plasma biotin concentrations in patients presenting to the emergency department. Clin Biochem, 2018. 60: p. 11-16.

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

BiVits korpa

ULOGUJ SE

Nemate nalog još uvek?

Počnite da kucate kako bi pronašli BiVits koji tražite.
BiVits Shop
0 Lista želja
0 items Korpa
Moj nalog