Cink je esencijalni element koji učestvuje u gotovo svim važnijim životnim procesima, od funkcije mozga, varenja i metabolizma, imunološkog sistema do polnih hormona i kontrole gena. Muškarcima je dnevno potreban u količini od 11 mg, ženama 8 mg, trudnicama 11 mg, a dojiljama 12 mg. U suplementima dnevno se sme uzimati do 40 mg, no kratkotrajno se u nekim stanjima koristi i u većim dozama. Najviše ga ima u mesnim namirnicama, plodovima mora i mleku. Semenke, mahunarke i integralne žitarice bogate su cinkom, ali se u njima nalazi i fitična kiselina, koja smanjuje njegovu apsorpciju. Natapanje mahunarki, klijanje semenki i klica, kao i produženo narastanje integralnog testa smanjuje fitičnu kiselinu i ti su postupci korisni za vegetarijance kako bi dobili više cinka. Postoje razni oblici cinka u suplementima i lekovima i svi su podjednako efikasni. Nedostatak cinka može se dogoditi zbog oskudne ishrane, loše apsorpcije zbog bolesti sistema za varenje, hroničnih bolesti bubrega i jetre, kao i korišćenja nekih lekova koji se koriste u lečenju visokog krvnog pritiska. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom. Cink u većoj dozi od nekoliko desetina miligrama može pomoći da prehlada traje kraće, ali potrebno ga je uzeti odmah pri pojavi prvih simptoma. Redovnim korišćenjem doza od 10 do 40 mg može smanjiti rizik od prehlade i blažih virusnih disajnih infekcija. Može pomoći uz lekove u boljoj kontroli dijabetesa tipa II i insulinske rezistencije. Uz probiotik Saccharomyces boulardii može pomoći u kratkotrajnom prolivu kod dece. Ukoliko koristite neke antibiotike poput ciprofloksacina, norfloksacina i tetraciklina, kao i suplement cink, antibiotici se tada koriste 2 sata pre ili 4-6 sati nakon suplementa sa cinkom. Savetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. 

Element cink i istorijat njegovog otkrića

Metal cink verovatno je otkriven u Indiji, a u leguri mesinga koristio se u starim kulturama Azije i Evrope. Premda smo od XIX veka znali da je potreban za rast gljivica, američki lekar Ananada Prasad prvi je otkrio da postoji bolest nedostatka cinka. Radeći u Iranu šezdesetih godina XX veka naišao je na mladića koji je bio potpuno zaostao u rastu. Mladić je bio siromašan i jeo uglavnom integralne žitarice koje ne daju dovoljno cinka ljudskom telu. Kasnije je u Iranu i Egiptu pomagao takvim ljudima dodajući im cink u ishranu. Godine 1974. cink je proglašen esencijalnim nutrijentom. Cink učestvuje u gotovo svim važnijim životnim procesima, od funkcije mozga, varenja i metabolizma, imunološkog sistema do polnih hormona i kontrole gena. To čini kao deo raznih proteina, a u ljudskom telu više od 10 posto proteina sadrži cink.

Istorijat otkrića cinka i njegove biološke uloge

Cink (Zn) je srebrno-sivi sjajni metal koji obično bude prekriven tankim slojem oksida. Hemijska jedinjenja cinka uglavnom su ograničena na Zn2+, a vrlo retko i Zn+ [1, 2]. Cink pripada grupi d-blok elemenata čiji elektroni, sa kojima gradi jedinjenja, pripadaju d orbitalama. Cink se topi na niskoj temperaturi od samo 419,5 °C, a ključa na 907 °C. Niska tačka ključanja otežavala je u istoriji njegovu izolaciju u elementarnom obliku, poput bakra ili gvožđa. Na temperaturi topljenja drugih metala on ključa, pa se gubio u vazduhu. Zemljina kora sadrži oko 0,0083 posto cinka, pa se nalazi u prvih dvadeset i pet elemenata po zastupljenosti [3]. Najčešći minerali cinka koji se koriste kao rude su sfalerit, smithsonit i hemimorfit. Cink rado gradi legure sa drugim metalima, a najpoznatija je mesing, koja se sastoji od bakra i cinka. Najpoznatije jedinjenje je cinkov oksid (ZnO), koji se koristi u kozmetičkim proizvodima i lekovima koji se nanose na kožu. Postoji pet stabilnih (neradioaktivnih) izotopa cinka. 64Zn čini 49,17 posto ukupnog cinka na planeti, a potom slede 66Zn (27,73 %), 68Zn (18,45 %), 67Zn (4,04 %) i 70Zn (0,61 %). Drugi izotopi su radioaktivni i nestabilni [4]. Izotopi sa niskim učešćem u prirodi (68Zn, 70Zn) koriste se u farmakokinetičkim studijama, kako bi se tačno odredilo koliko se cinka apsorbuje, raspoređuje i izlučuje iz tela, a da taj postupak ne šteti čoveku [5]. Njegova relativno visoka zastupljenost, dostupnost i hemijska svojstva presudni su faktori da je evolucija odabrala baš njega u brojnim životnim procesima.

Za razliku od gvožđa, bakra ili zlata, cink je tek kasno izolovan i korišćen kao čisti metal. Mesingane predmete nalazimo u arheološkim iskopinama od Kine do Grčke, i dugo vremena mesing je bio jedini korišćeni oblik cinka. Umeće dobijanja čistog cinka usavršeno je u Rajasthanu u Indiji, kao i Kini i verovatno Persiji [6, 7]. Indijski postupak bio je zadivljujuće elegantan. Dobijao se destilacijom nakon zagrejavanja i redukcije ugljem, ali i drugim organskim materijama, kao što je kravlja balega. Destilacija cinka lako se izvodi zbog niske temperature njegovog vrenja. Evropljani će kasnije ponavljati slične metode, koje će dovesti do evropskog otkrića cinka. Cink u obliku cinkovog oksida koristio se u indijskoj medicini u XIII veku [8]. Velika je ironija istorije da je u jednoj od najbogatijih zemalja cinkom, Iranu, otkriven vrlo težak nedostatak cinka u ishrani. U Evropi više je hemičara istraživalo cinkove minerale, ali nemački hemičar Andreas Sigismund Marggraf vrlo je jasno opisao njegovo dobijanje iz mešavine cinkovog oksida, gvožđe oksida uz dodatak uglja, a postupak je podsećao na metodu indijskih majstora metalurgije [9].

Put otkrivanja biološke uloge cinka trajao je gotovo stotinu godina. Francuski hemičar Jules Raulin prvi je dokazao da je cink neophodan gljivici Aspergillus za rast, što mu je bila i tema doktorata [10]. Dugo godina cinku se nije pridavala neka veća važnost u ishrani. Godine 1940. Keilin i Mann otkrili su da enzim karbonat dehidrataza (karboanhidraza) sadrži cink, a Vallee i Neurath su 1955. godine otkrili da je cink neophodan za funkciju enzima karboksipeptidaze [11, 12]. Usprkos tome, cink nije bio percipiran kao mikronutrijent čiji bi nedostatak mogao voditi u vrlo ozbiljne bolesti. Takav stav promenio se u Iranu.

Ananda Prasad bio je američki lekar indijskih korena. Služba ga je 1960. godine odvela u Shiraz, gdje je prvi put susreo neobičnog pacijenta. Bio je vrlo siromašan, pa je vrlo retko jeo meso, baš kao i povrće. Jeo je hleb od integralnog brašna, a integralne žitarice činile su okosnicu njegove ishrane. Pacijent je pokazivao znakove ekstremne geofagije, jedenja zemlje, koje je znao u danu pojesti do pola kilograma. Geofagija se zna javiti kao instinktivna reakcija na manjak nutrijenata, ovaj put cinka. Integralne žitarice sadrže malo cinka, a fitična kiselina u njima dodatno smanjuje apsorpciju cinka. Nažalost, geofagija je samo pogoršavala stanje, jer bi se i ono malo cinka i drugih minerala vezalo za čestice gline i drugih alumosilikata u zemlji. Svoj 21. rođendan dočekao je visok poput 10-godišnjeg dečaka, njegov penis i testisi bili su veličine dečačkih, što znači da nikada nije ni ušao u pubertet. Iranski lekari bili su svesni ove bolesti koja je harala među siromašnim dečacima Shiraza. Ananda Prasad odmah je primetio i tešku anemiju, nedostatak crvenih krvnih zrnaca, kao i povećanu jetru i slezinu, što se nije moglo korigovati (lečiti) gvožđem. Ananda je uzeo periodni sistem elemenata i razmišljao koji bi element mogao nedostajati. Povukao je prstima – gvožđe, kobalt, nikal, bakar, cink. Vratio se natrag, pa ponovo do cinka. Možda je to cink? Prasad je očito bio lekar koji je voleo hemiju. Teoriju je trebalo pretvoriti u praksu. Ananda Prasad odlazi iz Irana 1961. godine u Egipat. Tamo je susreo isti problem među siromašnim stanovništvom. Suplementacija cinkom za godinu dana izazvala bi znatan rast tela koji je bio blokiran, a u roku od 7 do 12 nedelja započeo bi pubertet praćen rastom stidnih dlaka i razvojem polnih karakteristika odrasle osobe. Nažalost, žene su odbijale lečenje i svi učesnici Prasadovih studija bili su muškarci. Tek su kasnije njegove iranske kolege dokazali da manjak cinka onemogućuje normalnu funkciju jajnika, koja se koriguje suplementacijom cinkom. Anandu Prasada danas slavimo kao čoveka koji je prvi sistemski upozorio medicinsku javnost na to da je nedostatak cinka ozbiljan i vrlo učestao problem u populaciji siromašnih zemalja [13, 14]. Njegova istraživanja nisu bila dovoljna da se cink proglasi esencijalnim nutrijentom. Godine 1968. MacMahon, Parker i McKinnon opisali su slučaj nedostatka cinka kod pacijenta sa malapsorpcijom [15]. Barnes i Moynahan dokazali su kako kod bolesti acrodermatitis enteropathica cink ima ključnu ulogu u lečenju [16]. Ta će bolest postati dokaz da nasledne bolesti mogu voditi u nedostatak ovog vrednog mikronutrijenta. Sa jasno definisanim nedostatkom u brojnim slučajevima širom sveta, naslednim i stečenim uzrocima nedostatka cinka, nije preostalo puno manevarskog prostora i cink je 1974. dobio preporuke dnevnog unosa. Ako smemo blago primetiti, prilično kasno, i čini se da je medicinska zajednica bila ili inertna ili skeptična. Status preporuke dnevnog unosa i esencijalnosti bilo kojeg nutrijenta neophodan je da bi se on stavljao u parenteralnu ishranu, koja se dobija u venu. Godine 1975. opisani su slučajevi nedostatka cinka kod pacijenata na parenteralnoj ishrani, što je dodatno utvrdilo jasnu poziciju ovog metala kao esencijalnog faktora ljudskog tela [17].

Istraživanje cinka od tada je doslovce eksplodiralo u svim pravcima, od strukturne i molekularne biologije, nutricionizma do farmakologije. Nažalost, još uvek u nekim zemljama više od 20 posto populacije pati zbog nedostatka cinka u ishrani, svrstavajući ga u globalni problem, tik uz nedostatak vitamina A [18].

Biološka uloga cinka

Cink je jedan od najsvestranijih elemenata u biologiji. Više od 1300 proteina i više od 10 posto ljudskih proteina sadrži cink [19]. Kod selena možemo priuštiti da nabrajamo sve selenoproteine, jer je njihov broj ograničen. U slučaju cinka nemoguće je opisati sve proteine, jer bi članak poprimio format velike knjige. Jedini je metal koji se pojavljuje u svim enzimskim klasama. Zašto proteini toliko vole cink? Cink se lako povezuje sa bočnim ograncima aminokiselina cisteina, histidina, glutaminske i asparaginske kiseline u proteinima. Tako velik broj aminokiselina omogućuje bezbrojne mogućnosti vezivanja cinka [20].

Zbog velikog broja ljudskih proteina koji sadrže cink, on učestvuje u gotovo svim fiziološkim procesima.  Zdravstvene tvrdnje EFSA (European Food Safety Authority) više su doprinele haosu razumevanja uloge cinka u biologiji, nego što su mu koristile. Od „doprinosa normalnom metabolizmu kiselina i baza“ do „doprinosa plodnosti i reprodukciji“, sve tvrdnje koje nalazite na proizvodima u Evropi utemeljene su na proteinima koji sadrže cink ili opaženim posledicama njegovog manjka. Pokušaćemo se kasnije fokusirati na pragmatičnu medicinsku primenu koja je manje dvosmislena od EFSA-inih tvrdnji, a do tada proučimo nekoliko primera enzima koji sadrže cink iz svake enzimske klase.

Prva grupa enzima su oksidoreduktaze, a kako im ime govori, oni katalizuju reakcije oksidacije ili redukcije. TYRP1 (engleski: Tyrosinase-related protein 1; tirozinazi srodan protein tip 1) oksiduje molekul DHICA, 5,6-dihidroksiindol karboksilnu kiselinu, što omogućava nastanak pigmenta kože, melanina [21, 22]. Alkohol dehidrogenaze oksidišu alkohol u aldehid, a to uključuje i alkohol etanol koji unosimo pićima u telo [23]. Detoksikacija alkohola zavisi od ove grupe enzima koja sadrži cink. Nepravedno je navoditi alkoholna pića kao jedini primer. Retinol, alkoholni oblik vitamina A, može oksidovati alkohol dehidrogenaze i to je jedna od ključnih reakcija u biološkoj funkciji vitamina A. Izdignemo li se iznad molekularnog nivoa, nedostatak vitamina A i cinka često zajednički pogađa siromašne zemlje.

Hidrolaze omogućavaju reakcije razgradnje molekula vodom. Esteri, amidi i fosfati su tipične grupe koje razgrađuju hidrolaze. Karboksipeptidaze A1 i A2 su jedni od prvih otkrivenih enzima sa cinkom. Pankreas ih luči u sistem za varenje i oni su jedni od enzima procesa varenja hrane, jer razgrađuju proteine [24, 25]. Kao što im i ime govori, razgrađuju protein sa C terminalnog dela proteina. Alkalne fosfataze su enzimi koji hidrolizuju (odcepljuju) fosfatnu grupu i nalaze se u brojnim organima kao i u sistemu za varenje [26]. Jedna od funkcija alkalnih fosfataza je oslobađanje tiamina (vitamina B1) iz tiamin fosfata, što mu omogućuje apsorpciju [27]. Alkalne fosfataze u koži hidrolizuju lek klindamicin-fosfat na aktivniji klindamicin, što se koristi u lečenju akni [26].

Kao i hidrolaze, lijaze cepaju vezu između dva atoma, ali ne mehanizmom hidrolaza ili oksidacijom. Prvi otkriveni enzim sa cinkom u strukturi, karbonat dehidrataza, pripada ovoj klasi [28]. Karbonat dehidrataze ili karboanhidraze omogućuju razgradnju bikarbonata na ugljen dioksid i vodu ili spajanje ta dva molekula u bikarbonat. Taj je proces neophodan za kontrolu kiselosti (pH) krvi i ćelija.

Izomeraze su enzimi koji katalizuju izomerizaciju, odnosno promene strukture unutar jednog molekula. Protein disulfid-izomeraze (PDI) zavisi od cinka, a omogućava pravilno povezivanje disulfidnih grupa unutar jednog proteina. Na taj način grade im ispravnu trodimenzionalnu strukturu i omogućavaju njihovu funkciju. PDI su drevni enzimi koji postoje u svim živim bićima [29]. Manoza 6-fosfat izomeraza (MPI) ili izomeraza fosfomanoze (PMI) je enzim koji omogućava nastanak šećera manoze iz fruktoze [30]. Manoza je šećer koji se veže za niz proteina bez kojeg oni ne bi mogli obavljati svoju funkciju [31].

Transferaze su enzimi koji prebacuju određenu grupu sa jednog molekula na drugi, na primer metil (-CH3) grupu. Metionin sintaza je klasičan enzim koji prebacuje metil grupu na homocistein, prilikom čega nastaje metionin. Metionin sintaza zavisi od vitamina B12 (pogledati: Vitamin B12), a u strukturi tog enzima nalazi se cink [32]. Metionin sintaza je usko grlo kretanja metil grupe u telu, a pernicioznu anemiju praćenu oštećenjem nervnog sistema naučili smo kroz nedostatak vitamina B12, koji pogađa ovaj enzim. Protein farnezil-transferaza omogućava vezivanje farnezil grupe (grupe od 15 ugljenikovih atoma) na proteine. Taj proces im omogućuje vezivanje za ćelijsku membranu, a još je jedan primer enzima zavisnog od cinka [33].

Translokaze su enzimi koji omogućavaju transport proteina kroz membranu ili njihovu ugradnju u membrane. „Small Tims“ proteini su proteini sa cinkom u strukturi koji obavljaju svoju funkciju između dve membrane mitohondrija. Omogućavaju transport i funkciju proteina u njima [34].

Ligaze su enzimi koji, za razliku od hidrolaza ili lijaza, omogućuju nastanak veza između dva atoma. Mdm2 protein je ligaza koja omogućuje vezivanje ubikvitina za protein p53 i zavisi od cinka [35]. Vezivanje ubikvitina obično odvodi protein prema putu razgradnje i tako smanjuje njegovu funkciju, u ovom slučaju, nažalost, razgradnjom p53 proteina omogućuje nekim tumorima da rastu. Sa druge strane, cink zavisne DNK ligaze osiguravaju stabilnost našeg DNK i hromozoma u slučaju pucanja DNK lanaca [36].

Osim enzima, cink se nalazi u strukturi velikog broja transkripcijskih faktora. Transkripcijski faktori omogućavaju kontrolu gena vezujući se u promotoru gena. Na taj način omogućavaju individualnost razvoja i funkcionisanja brojnih tipova ćelija našeg tela [37]. Jedna od tipičnih struktura transkripcijskih faktora je „zinc finger“ ili struktura cinkovih prstiju. U tim strukturama, koje zaista nalikuju na prste, nalazi se cink vezan za aminokiselinu cistein, a takva trodimenzionalna struktura omogućuje vezivanje za DNK molekul. Hormoni štitne žlezde, kortizol nadbubrežne žlijezde i estrogenski receptor poznati su primeri proteina koji sadrže cink [38]. Broj transkripcijskih faktora koji sadrže cink je velik i zato i kažemo da gotovo ne postoji fiziološki proces u telu u kome on ne učestvuje. Cink učestvuje i u skladištenju i lučenju insulina [39].

Svi navedeni primeri samo su odabir ilustrativnih primera biologije cinka i ne reflektuju njegove brojne druge uloge. Podsetimo se da više od 10 posto proteina sadrži cink. S obzirom na brojnost njegovih funkcija, gotovo je pravo čudo da cink ima ciljane kliničke primene osim same nadoknade njegovog nedostatka.

U „cinkomaniji“ treba jasno komunicirati bitnu poruku. Cink nije samostalan element koji kao jon obavlja svoju funkciju. Svi ti procesi u kojima učestvuju cinkovi proteini strogo su kontrolisani. Mi samo trebamo dati našem telu dovoljno cinka. Velik broj fizioloških procesa u kojima nalazimo cink osujećuje pomalo naivnu ideju da ćemo lako predvideti kakav će biti klinički efekt cinka. Na primer, cink je bitan za funkciju enzima karbonat dehidrataze kojim reguliršemo kiselost krvi, ali sam cink ne deluje na kiselost krvi ni u povećanim dozama. Kliničko delovanje cinka možemo potvrditi studijama i proučavajući simptome i bolesti koji se javljaju u stanjima njegovog nedostatka.

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje

Cink relativno lako apsorbujemo, ali je njegov način apsorpcije vrlo složen. Naše telo može povećati apsorpciju kada nedostaje u hrani, ili smanjiti kada ga imamo dovoljno ili previše. Za razliku od gvožđa, cink ne možemo dugo skladištiti u telu i moramo ga koristiti u ishrani. Posebni proteini zaduženi su za to da cink ode u organe u kojima je jako potreban, poput jetre, pankreasa i mozga. Višak cinka izlučujemo bubrezima u mokraću i kroz creva u stolicu.

Za element koji se veže za deset posto proteina, ulazak cinka nije se mogao prepustiti stihiji i njegova apsorpcija i distribucija su kontrolisani procesi u kojima učestvuju proteini specijalizovani za njegovo vezivanje i transport [40-42]. Vrlo velike vrednosti od više od 200 µmol/l u sadržaju creva mogu prolaziti pasivnom difuzijom zbog gradijenta njegove koncentracije, ali je njegova apsorpcija iz hrane i suplemenata posredovana aktivnim transportom. Pasivna difuzija događa se primenom velikih doza, na primer u lečenju bolesti acrodermatitis enteropathica (pogledati: Klinička primena cinka). Više od 20 proteina učestvuje u aktivnom transportu i dele se u dve klase: ZnT i ZIP. ZnT proteini cink vežu ograncima aminokiseline histidin. Glavno mesto apsorpcije je tanko crevo, gde se na crevnim resicama, odnosno apikalnoj strani enterocita, nalazi ZIP4 protein. ZIP4 je skraćenica engleskog naziva Zrt-, Irt-like protein 4, a njegov sinonim je SLC39A4 (solute carrier 39A4). Uloga nespecifičnog DMT-1 proteina (divalent metal transporter 1) u apsorpciji je sumnjiva i specifični ZIP4 verovatno je glavni kanal ulaska cinka u enterocit. Njegovu ulogu potvrđuje i genetska bolest acrodermatitis enteropathica, koja nastaje zbog mutacija na ZIP4 proteinu. Nakon ulaska, relativno mali deo cinka ostaje slobodan u ćeliji i raspodeljuje se između citoplazmi i vezikula. U vezikule ulazi pomoću nekoliko cinkovih transportera, poput ZnT-2 i ZnT-4 proteina. Deo apsorbovanog cinka veže se za metalotioneine (MT) u citoplazmi, a u enterocitima prevladavaju MT-1 i MT-2. Metalotioneini vežu cink ograncima aminokiseline cisteina. Oba sistema služe kao „pufer“ cinkove koncentracije, da njegova previsoka vrednost ne bi interferirala sa biološkim procesima. U slučaju nedostatka cinka u hrani dolazi do pada transkripcije metalotioneina i ZnT2 i ZnT4 kako bi se povećala količina slobodnog cinka, te raste transkripcija ZIP4, što povećava efikasnost apsorpcije. Time raste bioraspoloživost na 90 posto, koja kod normalnog statusa cinka u telu ne prelazi 50 posto.

Na bazolateralnoj strani enterocita nalazi se ZnT-1 transporter, koji cink iz enterocita prebacuje u krvotok i time završava proces apsorpcije. Ali, apsorpcija cinka je složenija, jer uključuje i suprotan put. ZIP-5 i ZIP-14 transporteri mogu vratiti cink iz krvotoka u enterocit, a ZnT-B5 može vratiti cink u sadržaj creva iz enterocita. U slučaju nedostatka cinka ne dolazi do smanjenja transkripcije, već translacije ZIP-5 proteina, i time se smanjuje suprotan put, odnosno izlučivanje u sadržaj creva. Organizmi su razvili zaista fascinantan put kontrole apsorpcije cinka. Postoji velika razlika između kontrole apsorpcije cinka i gvožđa. Apsorpciju gvožđa primarno kontrolišemo na osnovu njegovog statusa u telu, dok cink više kontrolišemo nivoom u lumenu creva (ishrani).

U telu je uskladišteno 2-3 grama cinka. Oko 60 posto nalazi se u mišićnom tkivu lokomotornog sistema, 30 posto u kostima, pet posto u koži i jetri, a ostalo je raspodeljeno po drugim organima [43]. Cink u serumu čini oko 0,1 posto ukupnog cinka u telu, a oko 80 posto slabo je vezano za albumin i oko 20 posto za α2-makroglobulin [44, 45]. Cink može biti vezan na još desetak proteina seruma, uključujući i transferin [46]. Nešto manje od 0,1 posto ukupnih zaliha se dnevno i izmenjuje i stalno nadoknađuje hranom. U telesne ćelije cink ulazi istim transporterima kao u sistemu za varenje, i veže se za metalotioneine. Slobodnih cinkovih jona ima vrlo malo. U prostati nalazimo desetak puta veću koncentraciju cinka u odnosu na većinu drugih organa, a ta vrednost opada kod karcinoma prostate [47]. Višu vrednost cinka nalazimo u β-ćelijama pankreasa, spermatozoidima, prednjem režnju hipofize, mrežnjači oka i mastocitima [40]. U citosolu i endoplazmatskom retikulumu nalazimo pikomolarne do nisko nanomolarne koncentracije cinka. U mitohondrijama i Goldžijevom aparatu slobodni cink obično ne prelazi pikomolarne koncentracije [40]. Oko 50 posto cinka nalazi se u jezgru, 40 posto u citoplazmi, dok je 10 posto vezano za proteine u ćelijskoj membrani [48]. Najveću koncentraciju cinka nalazimo u vezikulama glutaminergičkih neurona, gde postiže koncentraciju do 300 µmol/l [49]. Cinkovi transporteri specifični su za pojedine delove ćelija i kratak opis njihove funkcije možete naći u tablici [40, 50].

Transporter

Funkcija

ZnT-1

Transport cinkovih jona iz citoplazme u međućelijski prostor; uloga u apsorpciji cinka.

ZnT-2

Transport cinka u endozome i lizozome; lučenje cinka u mleko; acinarne ćelije pankreasa

ZnT-3

U sinaptičkim vezikulama glutaminergičkih neurona.

ZnT-4

Transport u lizozome, Goldžijev aparat; lučenje cinka u mleko.

ZnT-5

Transport cinka u Goldžijev aparat; omogućava vezivanje cinka na neke enzime poput alkalne fosfataze; neophodan za funkciju mastocita, učestvuje u prometu cinka u kostima i srcu.

ZnT-6

Sam ne veže cink, učestvuje zajedno sa ZnT-5 u nekim tkivima.

ZnT-7

Transportuje cink u Goldžijev aparat, važan za proces apsorpcije cinka u sistemu za varenje; reguliše nastanak masnog tkiva (miševi bez Znt-7 imaju smanjeno masno tkivo).

ZnT-8

Specifičan za β-ćelije pankreasa, učestvuje u skladištenju i lučenju insulina; u autoimunom dijabetesu često nastaju antitela protiv njega.

ZnT-9

Nema funkciju u transportu cinka, već je tako istorijski nazvan. Učestvuje u kontroli gena i naziva se GAC63 (GRIP1-associated coactivator 63).

ZnT-10

Nije specifičan za cink, nego učestvuje u transportu mangana; genetska bolest ovog proteina povećava rizik od nakupljanja mangana u mozgu i jetri; izbacuje cink iz citoplazme ćelije.

ZIP-1

Unos cinka iz citoplazme izvan ćelije; manjak cinka smanjuje njegov broj na ćeliji [51].

ZIP-2

Unos cinka iz okoline ćelije u citoplazmu, pogotovo u keratinocite kože, makrofage i prostatu.

ZIP-3

Unos cinka iz okoline ćelije u citoplazmu; limfociti i prostata.

ZIP-4

Presudan za apsorpciju cinka u sistemu za varenje; visoke vrednosti cinka smanjuju broj ZIP-4 na membrani; u nekim tumorima pojačana ekspresija, u nekima smanjena.

ZIP-5

Najviše ga ima u crevima i pankreasu. Visoka koncentracija cinka povećava broj molekula ZIP-5, jer učestvuje u izlučivanju cinka u sadržaj creva (put suprotan od apsorpcije). Štiti pankreas od mogućeg viška cinka.

ZIP-6

Unos cinka u ćeliju; pojačana aktivnost u nizu tumora, pogotovo tumora dojke; zajedno sa ZIP-10 učestvuje u ulasku cinka u oocit.

ZIP-7

Nalazi se na endoplazmatskom retikulumu i Goldžijevom aparatu; ključan u obnovi crevnog epitela.

ZIP-8

Osim cinka prenosi kadmijum, mangan i gvožđe; može biti uključen u toksični efekt kadmijuma u plućima i testisima. Raste sa povećanjem cinka; može biti uključen u proces nastanka osteoartritisa.

ZIP-9

Nalazi se u Goldžijevom aparatu i transportuje cink u citosol; učestvuje u aktivaciji limfocita B. Membranski je receptor za androgene hormone.

ZIP-10

Nalazi se na površini ćelije i omogućava ulazak cinka u citosol; u timusu, slezini i limfnim čvorovima. Važan za funkciju limfocita B i stvaranje antitela. Niska vrednost cinka povećava broj ZIP-10 transportera na ćelijama.

ZIP-11

Nalazi se u sistemu za varenje i testisima.

ZIP-12

Najviše ga ima u nervnom sistemu, gde učestvuje u diferencijaciji neurona. Ima najsnažniji afinitet za cink i omogućava ulazak cinka u citosol iz okoline ćelije.

ZIP-13

Mobilizuje cink iz Goldžijevog aparata u citosol. Najvažniji je u kostima i koži. Genetska bolest sa odsustvom njegove funkcije je spondilodisplastični oblik Ehlers-Danlos sindroma, u kojem dolazi do problema u razvoju vezivnog tkiva.

ZIP-14

Unosi cink u citosol iz okoline ćelije. Nalazi se na ćelijama creva, gde učestvuje u povratnom toku cinka iz krvi u lumen creva.

Velik broj cinkovih transportera ukazuje nam na to da je raspodela cinka u pojedinim delovima ćelije bitnija od raspodele po tkivima. Kalcijum je najpoznatiji metal koji učestvuje u procesima aktivacije pojedinih funkcija ćelije, poput imunoloških, ali cink ređe doživljavamo kao metal koji učestvuje u istim procesima. Promenom nivoa slobodnih jona cinka u pojedinim delovima ćelije mogu se regulisati enzimski sistemi i receptori koji učestvuju u prenosu signala iz okoline ćelije u jezgru.

Višak cinka uklanja se putem sistema za varenje, ljuštenjem (deskvamacijom) ćelija kože i mukoze, te delom preko bubrega. Kod normalnog unosa cinka od 10 do 15 mg na dan, bubrezima se izlučuje 0,5 mg dnevno. U slučaju nedostatka cinka, gubitak urinom bude manji od 0,2 mg [52].

Izvori u hrani i preporučene dnevne doze

Muškarcima je potrebno 11 mg, ženama 8 mg, trudnicama 11 mg, a dojiljama 12 mg cinka na dan. U suplementima se dnevno sme uzimati do 40 mg, ali kratkotrajno se u nekim stanjima koristi i u većim dozama. Najviše ga ima u mesnim namirnicama, plodovima mora i mleku. Semenke, mahunarke i integralne žitarice bogate su cinkom, ali se u njima nalazi i fitična kiselina, koja smanjuje njegovu apsorpciju. Natapanje mahunarki, klijanje semenki i klica, te produženo narastanje integralnog testa smanjuje fitičnu kiselinu i ti su postupci korisni za vegetarijance kako bi dobili više cinka. Postoje razni oblici cinka u suplementima i lekovima i svi su podjednako efikasni. Ukoliko slabije podnosite tzv. anorganske oblike poput sulfata zbog tegoba sistema za varenje, možete koristiti organske oblike poput citrata i glukonata. Cink je siguran ako se koristi u preporučenim dozama do 40 mg na dan i ako ne prelazite navedenu dozu nije potrebno uzimati bakar. Tek veće doze cinka mogu ometati apsorpciju bakra.

Uticaj sadržaja hrane na bioraspoloživost cinka i antinutrijenti

Antinutrijent je supstanca koju unosimo hranom, a može smanjiti dostupnost nekog drugog nutrijenta. Najpoznatiji antinutrijent cinka je fitična kiselina (fitat). Fitična kiselina je jedinjenje dva molekula. Prvi je mio-inozitol, šećerni alkohol, koji u brojnim organizmima, od biljaka do ljudi, nastaje iz šećera glukoze. Drugi molekul je fosforna kiselina (fosfat). Fitična kiselina je jedinjenje šest fosfata i mio-inozitola (mio-inozitol heksafosfat), ali postoje i jedinjenja sa pet i manje fosfatnih grupa. U biljkama fitična kiselina je skladišni organski oblik fosfata koji biljke iz tla uglavnom dobijaju u anorganskom obliku. Premda se fitična kiselina pojavljuje i u zelenim i lisnatim delovima biljke, njena najveća koncentracija je u plodovima. Tokom klijanja mlada biljka poseže za tim skladištem koristeći enzime fitaze, koji oslobađaju biljkama dragoceni fosfor. Fitična kiselina nije samo skladišni oblik fosfata, već vrlo snažno veže esencijalne elemente poput cinka, kalcijuma i gvožđa [53]. U samom otkriću cinka kao esencijalnog elementa života fitična kiselina igrala je veliku ulogu (videti: Element cink i istorijat njegovog otkrića). Fitična kiselina izazvaće težak manjak cinka tek kada se sabere unos namirnica koje su njome bogate i konzumacija hrane siromašne cinkom. Postavlja se pitanje koliko fitična kiselina igra negativnu ulogu u raznolikoj ishrani razvijenih društava? U farmakokinetičkoj studiji ispitanici su dobijali 3,5 mg (47 µmol) 65Zn izotopa cinka i pratio se uticaj rastućih količina fitične kiseline dodane u hranu na bioraspoloživost [54]:

Dodata fitična kiselina (mg)

Dodata fitična kiselina (µmol)

Molarni odnos fitat/cink

Bioraspoloživost (%)

0

0

22

25

134

2,9

16

50

269

5,7

14

75

403

8,6

11

100

538

11,5

7

140

753

16,0

7

175

941

20,0

7

250

1344

28,6

6

Integralne žitarice i plodovi mahunarki sadrže u proseku 600 mg fitične kiseline na 100 grama, pa se doza korišćena u navedenoj studiji lako dostiže svakodnevnom ishranom. Već kod molarnog odnosa fitične kiseline i cinka većeg od pet dolazi do statistički manje bioraspoloživosti cinka. To ne znači da je to odnos koji nužno ugrožava zdravlje, jer to zavisi od unosa cinka drugim namirnicama. Kako bi se izbegao težak nedostatak cinka, poželjno je da molarni odnos fitične kiseline i cinka bude veći od 18 [55]. Strah od unosa fitične kiseline stvorio je, nažalost, celi pravac ortoreksije i grupa na društvenim mrežama u bogatim zemljama, koje se možda i najmanje trebaju brinuti za javno-zdravstveni problem unosa fitične kiseline ishranom. Postoje jednostavni načini smanjenja fitične kiseline u ishrani [56, 57]. Natapanje mahunarki poput pasulja ili soje jedan je od efikasnih načina, i isto vredi i za žitarice. Uklanjanje vode u kojoj su se namirnice natapale uklanja i fitičnu kiselinu, ali i neke nutrijente rastvorljive u vodi. Optimalan raspon temperature za delovanje fitaza koje razgrađuju fitičnu kiselinu je 45-65 °C, pa i dugotrajnije natapanje u vodi te temperature i bez ispiranja može smanjiti njezin sadržaj. Dugotrajno narastanje hleba smanjuje fitičnu kiselinu. Raženi hleb sadrži 1,9-4,3 mg/g fitične kiseline, ali Sourdough raženi hleb (hleb od kiselog testa) sadrži samo 0,1-0,3 mg/g fitične kiseline. Nakon dva sata dizanja, sadržaj fitične kiseline smanjuje se 60 posto, a nakon dva dana 85 posto [58]. Tokom klijanja semenki dolazi do fiziološke razgradnje fitične kiseline, pa je konzumacija klica korisna i ukusna, pogotovo za vegetarijance i vegane.

Nema smisla računati (kvantifikovati) dnevni unos fitične kiseline, pa primenite ova opšta pravila. Ljudi koji konzumiraju integralne žitarice i semenke unose više fitične kiseline, a veći rizik od nedostatka u tom slučaju imaju vegetarijanci i vegani.

Proteini mogu povećavati bioraspoloživost cinka, što se objašnjavalo povećanim unosom cinka u namirnicama životinjskog porekla [42, 59]. Mogu li sami proteini povećati njegovu bioraspoloživost nezavisno od sadržaja cinka u proteinskim namirnicama? Postoji teorija da kratki peptidi i aminokiseline nastale razgradnjom proteina kompleksiraju cink i omogućuju mu bolju apsorpciju. Teorija je potvrđena in vitro, ali studije kod ljudi daju kontradiktorne rezultate [42]. Na primer, dodatak pročišćenih proteina sirutke i jaja, kao i kazein nisu povećali bioraspoloživost cinka, a protein soje bez fitične kiseline i goveđi serumski albumin blago smanjuju njegovu bioraspoloživost [60].

Prilikom prženja/pečenja hrane dolazi do Maillardove reakcije proteina i šećera i time se smanjuje njegova bioraspoloživost, ali pitanje je koliko to igra značajniju ulogu u ishrani [61]. Vitamin C ne povećava bioraspoloživost cinka [62, 63]. Suplementi i lekovi gvožđa u dozi većoj od 25 mg mogu smanjiti bioraspoloživost cinka. Uticaj preparata gvožđa rastvorenih u vodi veći je od uticaja suvih oralnih oblika korišćenih tokom obroka ili nakon njega [64, 65]. Kalcijum ne smanjuje bioraspoloživost cinka, usprkos nekim in vitro i in vivo studijama koje su to sugerisale [66-68].

Izvori cinka u hrani

„Jedite povrće i voće pa ćete unositi dovoljno vitamina i minerala“ izjava je koja pada u vodu baš kod cinka. Te su namirnice tipično siromašnije cinkom. Meso, ribe i morski plodovi sadrže puno cinka, potom mlečni proizvodi i jaja. Semenke i integralne žitarice sadrže dovoljno cinka, ali često uz fitičnu kiselinu, pa mu je bioraspoloživost nešto manja. Cink je jedan od najčešćih minerala u sastavu raznih dodataka ishrani, pa je i to jedan od načina unosa cinka u populaciji razvijenih zemalja.

Sadržaj cinka u odabranim namirnicama možete pronaći u tabeli koju je objavio Food Data Central. U tablici je naglasak na biljnim namirnicama, zbog osoba koje ne jedu meso.

Namirnica

Sadržaj cinka mg/100 g

Namirnica

Sadržaj cinka mg/100 g

Ostrige (školjke)

39,3-98,9

Jagnjetina

~7-8

Pšenične klice

12,3

Semenke maka

7,9

Teleća jetra

11,2-12,0

Kakao

6,8

Susamovo brašno

10,7

Laneno brašno

4,7

Semenke bundeve

10,3

Sir, mozzarella

3,6

Semenke susama

10,2

Integralno pšenično brašno

3,2

Govedina

~7,5-10,0

Piletina, batak

2,5

Semenke suncokreta

6,0

Jaje, kokošje

1,2

Preporučene dnevne količine i gornja granica unosa

Prema američkom Food and Nutrition Boardu, preporučene dnevne količine prikazane su u tablici [69]. Trudnice i dojilje imaju povećane potrebe za cinkom. Starije osobe ne trebaju ga više, ali je potrebno paziti na raznolikost u ishrani u zrelijoj životnoj dobi.

Starost

Muškarci

Žene

Trudnoća

Dojenje

0-6 meseci

2

2

 

 

7-12 meseci

3

3

 

 

1-3 godina

3

3

 

 

4-8 godina

5

5

 

 

9-13 godina

8

8

 

 

14-18 godina

11

9

12

13

19+ godina

11

8

11

12

Ishranom je gotovo nemoguće dobiti previše cinka. Doze veće od 50 mg na dan mogu izazvati smanjenje apsorpcije bakra i time uzrokovati anemiju, i opisano je više takvih slučajeva [70]. Akutna trovanja cinkom vrlo su retka. Gornje granice dnevnih unosa prikazane su tabelarno i osobe koje se pridržavaju tog pravila ne trebaju suplementisati bakar uz cink.

Starost

Muškarci

Žene

Trudnoća

Dojenje

0-6 meseci

4

4

 

 

7-12 meseci

5

5

 

 

1-3 godine

7

7

 

 

4-8 godina

12

12

 

 

9-13 godina

23

23

 

 

14-18 godina

34

34

34

34

19+ godina

40

40

40

40

EFSA je definisala moguće dnevne potrebe cinka u odnosu na unos fitične kiseline [71, 72].

Unos fitične kiseline mg/dan

Muškarci

Žene

Trudnoća

Dojenje

300

7,5 mg

6,2 mg

7,8 mg

9,1 mg

600

9,3 mg

7,6 mg

9,2 mg

10,5 mg

900

11,0 mg

8,9 mg

11,5 mg

11,8 mg

1200

12,7 mg

10,2 mg

11,8 mg

13,1 mg

Problem ovakvih EFSA kategorija je procena unosa fitične kiseline koja se temelji na dnevniku ishrane, ima svoja ograničenja i nepraktična je za primenu u svakodnevnom životu. Preporuka unosa sa najvišom vrednošću fitične kiseline ionako se relativno dobro poklapa sa američkim preporukama za opštu populaciju, uz izuzetak kod žena, gde bi preporuke mogle biti veće (10 mg umesto 8 mg).

Oblici cinka u suplementima i lekovima

Postoje anorganski i organski oblici cinka u dodacima ishrani i lekovima:

  1. anorganski oblici: oksid i sulfat
  2. organski oblici: acetat, citrat, pikolinat, orotat, (bis)glicinat, monometionin, glukonat, glicerolat, askorbat.

Postoje i drugi kompleksi, najčešće sa hidrolizatima proteina i drugim aminokiselinama uz nabrojene oblike, glicin i metionin.

Cink uopšteno nema veći problem sa bioraspoloživošću, osim što fitična kiselina može smanjiti njegovu apsorpciju. Fini mehanizmi kontrole regulišu apsorpciju cinka i njegovu raspodelu po tkivima i unutar ćelije, pa je razmišljanje da ga je potrebno „ugurati na silu“ plod marketinškog delovanja, a ne medicinske logike. Često se helati cinka reklamiraju kao superiorno bioraspoloživi, ali koliko je to tačno? Bioraspoloživost 10 mg cinka u obliku citrata slična je bioraspoloživosti cink glukonata (60,9 posto), pa je nešto bolja od bioraspoloživosti iste doze cinka u obliku cink oksida (49,9 posto) [73]. Cink glicinat je 43,4 posto bolje bioraspoloživ od cink glukonata u dozi od 15 mg cinka [74]. Obe studije koristile su izotope cinka, pa su i delimično uporedive. Starija studija praćenja cinka u urinu, kosi i eritrocitima potvrdila je bolju bioraspoloživost cink pikolinata u odnosu na citrat i glukonat, ali sumnju budi beznačajan porast cinka nakon davanja glukonata i citrata. Premda su učesnici studije dobili uputstva da izbegavaju cinkom bogatu hranu, nismo sigurni koliko su drugom hranom dobijali cinka. Nadalje, autori nisu ispitivali cink u serumu [75].

U hrani obogaćenoj cinkom u obliku helata (EDTA – etilen-diamin-tetraoctena kiselina), te oksida i sulfata, nije bilo veće razlike u bioraspoloživosti između ta tri oblika i iznosili su oko 10-11 posto za dozu od 3,3 mg cinka sa molarnim odnosom fitat:cink 17:1. U studiji su korišćeni izotopi cinka [76]. Ovakav oblik studije je i najkvalitetniji, jer povezuje realnu ishranu i suplementaciju sa odnosom fitične kiseline, ali takve su studije retke. Neki se oblici poput (bis)glicinata reklamiraju kao „rezistentni na fitičnu kiselinu“, ali za to ne postoje dokazi kod ljudi. Kod pacova, u hrani bogatoj fitičnom kiselinom, bioraspoloživost cink glicinata iznosila je 49 posto, a cink sulfata 42 posto, što je razlika koja ne impresionira [77].

Velike javno zdravstvene akcije obogaćivanja hrane cinkom u siromašnim zemljama sprovedene su uglavnom sa jeftinijim anorganskim oblicima. Zanimljivo, anorganski oblici bili su nešto delotvorniji od organskih oblika u studijama kod pacijenata sa dijabetesom tipa II, ali je taj zaključak možda povezan sa relativno malim statističkim uzorkom (pogledati: Klinička primena cinka). Ako bismo izvukli neki zaključak, postoji nivo dokaza da su organski oblici nešto bolje bioraspoloživi. U slučaju sumnje na malapsorpciju možemo posegnuti za njima, ali je ta preporuka isključivo teoretska, i nije potkrepljena kliničkim studijama. Anorganski oblici su dovoljno bioraspoloživi i masovno ispitani kod ljudi. Organski oblici ponekad mogu imati formulacijskih prednosti; na primer, cink citrat je senzorno (ukusom i izgledom) prijatan, pa se dodaje u hranu. Iz kliničkih studija znamo da anorganski oblici mogu izazvati blaže nuspojave u sistemu za varenje i u tom se slučaju mogu preporučiti neki od organskih oblika.

Nedostatak cinka, biomarkeri i klinička primena

Nedostatak cinka stručna osoba može odrediti biohemijskim analizama, simptomima ili upitnicima o ishrani. Posavetujte se sa nutricionistom, lekarom ili farmaceutom. Manjak cinka može se dogoditi zbog oskudne ishrane, loše apsorpcije zbog bolesti sistema za varenje, hroničnih bolesti bubrega i jetre, kao i korišćenja nekih lekova protiv visokog krvnog pritiska. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom. Cink u dozi većoj od nekoliko desetina miligrama može pomoći da prehlada traje kraće, ali potrebno ga je uzeti odmah pri pojavi prvih simptoma. Redovnim korišćenjem doza od 10 do 40 mg može smanjiti rizik od prehlade i blažih virusnih disajnih infekcija. Može pomoći uz lekove u boljoj kontroli dijabetesa tipa II i insulinskoj rezistenciji. Uz probiotik Saccharomyces boulardii može pomoći u kratkotrajnom prolivu kod dece. Cink se koristi u lečenju Wilsonove bolesti, u kojoj dolazi do gomilanja bakra u telu.

Biomarkeri nedostatka cinka

Postoji više biomarkera koji se koriste u određivanju statusa ili suplementacije/lečenja, a svaki od njih ima svoje prednosti i nedostatke [78]. Najčešći biomarker nedostatka cinka je njegova koncentracija u serumu. Kod ljudi sa nižim statusom cinka suplementacija povećava njegov nivo, ali ga ne povećava ako je nivo pre suplementacije bio odgovarajući. Deplecijske studije (smanjenje cinka u hrani) izazivaju pad u serumu. Ali, cink je loš marker unosa cinka hranom i koncentracije u krvi su stabilne kroz širi raspon dnevnih unosa hranom [79]. Razlog leži u snažnim homeostatskim mehanizmima kontrole njegove apsorpcije i izlučivanja. Vrednosti cinka zavise od uzrasta, pola, vremena vađenja krvi, trudnoće, oralnih kontraceptiva, vremenu trajanja podvezanosti ruke pre vađenja krvi, pa čak i položaju tela pacijenta tokom vađenja krvi [72, 80]. Zbog tih razloga vrednost cinka je korisna samo za određivanje njegovog nedostatka zbog osiromašenja ishrane, genetskih bolesti i praćenja suplementacije nakon dijagnostikovanog manjka. Na neodgovarajući unos ili nedostatak cinka možemo posumnjati kada nivo cinka u krvi padne ispod 0,70 mg/l (10,7 µmol/l) kod žena i 0,74 mg/l (11,3 µmol/l) kod muškaraca. Vrednost cinka u biološkim uzorcima nije visoka i moguća je kontaminacija, a hemoliza utiče na rezultat. Na stranici International Zinc Nutrition Consultative Group (IZiNCG) možete naći detaljne tehnička uputstva za ispitivanje cinka u biološkim uzorcima [81].

Izlučivanje cinka u urinu povećava se suplementacijom i smanjuje u studijama deplecije cinka. Rezultati mogu zbunjivati, jer se mogu izražavati kao mmol izlučenog cinka u 24 sata ili kao mmol cinka/mmol kreatinina, pa je i teško upoređivati studije sa različitim načinom izražavanja vrednosti. Uzimanje urina kroz 24 sata je logistički zahtevno za pacijenta, a urin je koristan marker za osobe sa nižom ili srednjom vrednošću cinka.

Koncentracije cinka u kosi, eritrocitima, trombocitima, mononuklearnim i polimorfonuklearnim ćelijama krvi i alkalna fosfataza u serumu ne koreliraju sa unosom cinka, neki su manje osetljivi u deplecijskim studijama i manje su prihvatljivi od određivanja njegove vrednosti u serumu.

Procena unosa cinka upitnicima o ishrani jedna je od mogućnosti procene unosa cinka. Nedostatak udela cinka u specifičnim namirnicama širom sveta ograničava procenu statusa cinka, baš kao i procena unosa fitične kiseline ishranom [82]. Detaljna uputstva o metodi procene statusa cinka nutricionističkim upitnicima možete naći na International Zinc Nutrition Consultative Group (IZiNCG) internet stranici [81]. Praćenje anemije uzrokovane nedostatkom gvožđa može korelirati sa manjkom cinka u siromašnim zemljama, jer cink i gvožđe dele deo istih izvora u ishrani (animalni proteini), pa ih inhibira isti antinutrijent, fitična kiselina. Treba biti oprezan u korišćenju takve korelacije u razvijenim državama, i imati na umu da anemija nije uvek uzrokovana samo manjkom gvožđa. Praćenje antropometrijskih parametara, poput visine i težine odgovarajućim godinama deteta, može upućivati na eventualni nedostatak cinka, ali su takvi parametri smisleni u siromašnijim državama.

Nasledni i stečeni nedostatak cinka

Nedostatak cinka može biti genetski uzrokovan [83-85]. Acrodermatitis entheropathica (Brandtov sindrom; Danbolt-Crossov sindrom) prva je opisana genetska bolest. Mutacije na ZIP4 proteinu ključnom za apsorpciju cinka ometaju njegovu normalnu funkciju. Zbog toga dolazi do simptoma već u vrlo ranom uzrastu, a to su: ljuštenje i crvenilo kože, glositis, pustule na koži, zaustavljanje rasta, opadanje kose (alopecija) i proliv. Klasičnu trijadu simptoma čine proliv, alopecija, perioralni dermatitis i dermatitis perifernih delova tela, poput prstiju i stopala. Bolest je autozomno recesivna i smrtonosna ako se ne leči. Lečenje je utemeljeno na molekularnim mehanizmima apsorpcije, pa se daje visoka doza od 3 mg/kg cinka na dan kako bi se postigla pasivna apsorpcija nezavisna od ZIP4, i traje do kraja života. Ta je doza znatno veća od preporučene dnevne doze i koristi se isključivo u ovoj bolesti. Cink se može koristiti u obliku sulfata, acetata i glukonata.

Prolazni nedostatak cinka kod novorođenčadi (engleski: transient neonatal zinc deficiency) nastaje zbog mutacije u ZnT-2 proteinu, koji onemogućava lučenje cinka u majčino mleko. Time dolazi do nedostatka cinka kod deteta, ne zbog bolesti deteta, već majke. Simptomi su slični kao kod bolesti acrodermatitis enteropathica: dermatitis, proliv i alopecija. Prelazak na dohranu deteta ili suplementacija deteta tokom dojenja dovoljni su za lečenje koje prestaje razdobljem dojenja, odnosno ishrane majčinim mlekom.

Spondilodisplastični ili spondilokeirodisplastični oblik Ehlers-Danlosovog sindroma nastaje zbog mutacije na ZIP-13 transporteru. Mutirani ZIP-13 protein se brže razgrađuje putem ubikvitiniranja. Koža tih pacijenata je preterano elastična, zglobovi su hipermobilni, rast je nizak, oči su izbočene, a beonjače plavkaste boje. Ne postoji lek za tu bolest, jer ona nije posledica problema apsorpcije, već transporta cinka u ćelijama tela.

ZnT-8 protein učestvuje u fiziologiji insulina i autoantigen je kod autoimunog dijabetesa (telo protiv njega stvara imunološki odgovor). Ne postoji jasna bolest nastala njegovom mutacijom, ali su opisane brojne mutacije koje mogu povećati ili smanjiti rizik od nastanka dijabetesa tipa II [86]. Brojne mutacije transportera cinka u populaciji južne Azije nastale su verovatno kao evolucijsko prilagođavanje na promene cinka u okolini [87].

Nedostatak cinka najčešće je stečen zbog njegovog nedostatka u ishrani i to je masovan javno-zdravstveni problem nerazvijenih zemalja, u kojima više od 20 posto stanovništva pati od njegovog nedostatka [18]. U prvoj deceniji ovog veka nedostatak cinka bio je uzrok 4,4 posto smrti dece Latinske Amerike, Azije i Afrike. Najteže je stanje u Africi, a u Indiji, Nigeriji, Kongu, Etiopiji i Avganistanu manjak cinka uzrokovao je 47 posto smrti koje su uzrokovane dijarejom, ali i infekcijama respiratornog sistema. Problem nedostatka cinka planetarni je problem, kao i manjak vitamina A, ali za razliku od vitamina A, koji se može davati jednokratno sa mesecima razmaka, cink treba davati redovno. Najčešća mera je fortifikacija (obogaćivanje) jeftinih namirnica poput brašna.

Vegetarijanci mogu imati povećani rizik od nedostatka cinka, a u većem riziku su vegani, kao i žene i vegetarijanci zemalja u razvoju [88]. Razlozi su jasni i svakako ne diskriminirajući za tu populaciju. Prosečan unos fitične kiseline je veći, dok je istodobno smanjen unos cinka iz mesnih namirnica i morskih plodova. Manjak cinka uglavnom nije drastičan i odrasle osobe mogu se prilagoditi raznolikim izvorima cinka, ali uz druge rizične faktore treba uzeti u obzir i tu činjenicu. Trudnice, dojilje i djeca vegetarijanci su podgrupe koju treba posmatrati sa povećanim oprezom [89]. Mudro je primeniti strategije smanjenja fitične kiseline, i paziti na raznoliku ishranu i moguću suplementaciju.

Malapsorpcija raznih uzroka može dovesti do nedostatka cinka. Najčešći uzroci su zapaljenske bolesti creva, celijakija, sindrom kratkog creva, kao i operativni zahvati smanjenja dela sistema za varenje, uključujući i barijatrijsku operaciju [90-95]. Suplementacija cinka može biti indukovana u ovim grupama populacije.

Trudnice i dojilje imaju povećanu potrebu za cinkom. U američkoj populaciji, na statističkom uzorku 1003 trudnice, njih 10,9 posto unosi hranom ili suplementima premalo cinka [96]. U istoj studiji njih 7,1 posto prelazi gornju granicu unosa od 40 mg na dan. Pristup suplementaciji treba biti individualan. Suplementacija kod trudnica nezavisno od statusa cinka u širokoj populaciji ne šteti, ali su koristi marginalne ili nikakve u kontekstu preranog rođenja, broja mrtvorođene dece i perinatalne smrti [97]. Tokom prvih šest meseci dojenja majčino mleko je dovoljan izvor cinka, ali nakon toga njegov nivo u mleku pada i postaje nedovoljan. To je i vreme uvođenja dodatne hrane. Deca starija od sedam meseci hranjena isključivo majčinim mlekom mogu patiti od nedostatka cinka [69, 98-100].

Neke klase lekova koji se koriste u lečenju hipertenzije mogu smanjiti cink povećavajući izlučivanje bubrezima. To su tijazidni diuretici, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) i antagonisti angiotenzinskih receptora. Povećanje izlučivanja cinka putem bubrega tijazidnim diureticima primećeno je još ranih osamdesetih godina, a posle i za druge klase lekova [101-111]. Kalijum štedeći diuretici i diuretici Henleyeve petlje verovatno ne povećavaju izlučivanje cinka. Srećom, vrlo težak nedostatak cinka izazvan ovim lekovima je redak. Primena tih lekova jedan je od parametara koji treba uzeti u obzir kod preporuke suplementacije, uz načine ishrane i druge faktore koji utiču na vrednost cinka.

Cisplatin može povećati izlučivanje cinka u urin i smanjiti nivo cinka u krvi [112]. U prvih 1-3 dana dolazi najpre do porasta, a potom pada cinka u krvi [113]. Cisplatin može potisnuti cink sa mesta vezivanja u albuminu i time povećati njegovo izlučivanje [114].

Helatori gvožđa koji se koriste u lečenju previsokih koncentracija gvožđa u telu, desferioksamin (deferoksamin), deferipron i deferasiroks, smanjuju nivo cinka u krvi zbog helacije [115-117].

Pacijenti sa bolešću srpaste anemije često imaju manjak cinka. Uzrok nije samo primena lekova koji heliraju gvožđe, već i smanjena apsorpcija [118]. Manjak cinka može dovesti do komplikacija poput smanjenja rasta kod dece, kožnih simptoma i vaskularnih komplikacija same bolesti. Suplementacija cinka potencijalna je strategija koja može smanjiti dehidrataciju eritrocita [119].

Nedostatak cinka čest je kod hroničnog zastoja bubrega, kao i pacijenata na hemodijalizi zbog povećanog gubitka cinka, a povećan gubitak cinka može biti jedan od faktora koji utiču na progresiju ili nastanak bolesti [120-125]. Procena statusa cinka i suplementacija mogu imati smisla. Manjak cinka javlja se i kod hroničnih bolesti jetre poput ciroze i hroničnog hepatitisa raznih uzroka [126]. Studije koje su pratile koliko cink može povoljno uticati na jetrenu encefalopatiju su male i neujednačene što se tiče unosa proteina kod pacijenata. U citiranoj studiji autori predlažu dve mogućnosti doziranja cinka, 50 i 75 mg na dan, uz praćenje nivoa cinka i bakra. Zbog prelaženja najviše preporučene doze kliničar mora pratiti takvu suplementaciju pazeći na nivo bakra. U trogodišnjoj studiji na 267 pacijenata sa hroničnim bolestima jetre suplementacija cinkom u dozi od 60-120 mg na dan smanjivala je rizik od nastanka hepatocelularnog karcinoma [127]. Potrebne su veće studije koji bi potvrdile isti ishod.

Profesionalni sportisti imaju manji nivo cinka od prosečne populacije, uprkos njegovom većem unosu, ali nisu još jasne posledice tog mogućeg nedostatka i prednosti suplementacije [128].

Delotvornost cinka u lečenju i prevenciji bolesti

U interpretaciji kliničkih studija važan je socioekonomski faktor. U zemljama u razvoju u kojima je nedostatak cinka javno-zdravstveni problem koji pogađa siromašni sloj stanovništva, suplementacija cinka ima drugačije značenje nego u razvijenim zemljama, u kojima je rizik od nedostatka cinka manje učestao.

U zemljama u razvoju cink može smanjiti rizik obolevanja od proliva prema metaanalizi šesnaest studija [129]. Druge mere, poput pročišćavanja pitke vode, igraju dodatnu pozitivnu ulogu. Suplementacija dece siromašnih krajeva i obogaćivanje hrane cinkom tokom prvih šest meseci života pozitivno utiču na dobijanje na telesnoj težini i rast u dužinu u pet kliničkih studija [130].

U šest studija u Bangladešu, Indiji, Južnoafričkoj Republici i Peruu suplementacija dece od dva do 59 meseci starosti smanjuje incidenciju i prevalenciju upale pluća [131]. Metaanaliza 28 randomizovanih kliničkih studija sa 237 068-ero dece mlađe od pet godina utvrdila je smanjenje rizika od smrti svih uzroka, a to je smanjenje raslo tokom praćenja od godinu dana i manje. Doze veće od 10 mg na dan bile su efikasnije, a učinak je bio najizraženiji kod dece niske porođajne težine [132]. Studije su uglavnom sprovedene u zemljama sa više siromašnog stanovništva.

HIV pozitivni pacijenti mogu imati manji nivo cinka u krvi, što može biti posledica proliva ili nekih drugih mehanizama u AIDS-u koji utiču na apsorpciju cinka. Premda postoje studije o koristi cinka u smanjenju proliva kod dece, one su vezane za siromašnije zemlje Afrike, u kojima postoji veći rizik od nedostatka cinka [133]. Premda su neke studije upućivale na to da cink može uticati na broj CD4+ stanica, kod odraslih nije jasna korist generalne suplementacije HIV pozitivnih pacijenata [134]. U razvijenim društvima u kojima je HIV infekcija postala hronična bolest, u kontekstu suplementacije takve pacijente trebamo posmatrati kao i sve druge ljude u kojima drugi faktori, a ne HIV status, utiču na procenu potrebe suplementacije.

Nezavisno od statusa i unosa cinka, veće doze cinka mogu smanjiti trajanje prehlade ako se suplementacija započne 24 sata od početka prvih simptoma. Metaanaliza 16 intervencijskih studija sa 1387 učesnika smanjuje broj dana trajanja simptoma, ali ne i intenzitet (ozbiljnost) simptoma. Dnevne doze su veće od 75 mg, s tim da se manje doze uzimaju više puta na dan da se dostigne ciljna doza. Te su doze veće od preporučenih 40 mg dnevno i nisu problematične, jer se koriste samo za vreme trajanja simptoma i bolesti [135]. U 28 randomizovanih kliničkih studija, intranazalni ili oralni cink može sprečiti pet infekcija respiratornog sistema na stotinu ljudi u mesec dana u odnosu na placebo. Sublingvalni ili intranazalni cink smanjuje trajanje respiratornih infekcija za dva dana, a 19 ljudi više može biti bolesno i sedmi dan od početka respiratorne infekcije ako ne koristi cink. Neželjeni događaji korišćenja cinka nisu ozbiljni i uključuju mučninu i iritaciju sluznice nosa i usta. Iz studije su izuzeti covid-19 pacijenti [136]. Kod dece, adjuvantna terapija cinkom uz antibiotike smanjuje rizik od smrti zbog upale pluća, ali ne utiče na neuspjeh lečenja ili potrebu za promenom antibiotske terapije [137]. Ali, kod dece mlađe od pet godina cink nije delotvoran kao adjuvantno lečenje upale pluća [138]. U pet studija sa 1506 učesnika cink smanjuje rizik od smrti pri covidu-19, ali ipak, poželjne su veće studije u budućnosti [139].

Metaanaliza 174 studije u kojima je ukupno učestvovalo 32 340-ero dece, cink može pomoći kod akutnog proliva i gastroenteritisa kod dece, a najdelotvornije su kombinacije cink i Saccharomyces boulardii, i cink i smektit [140]. Unicef i Svetska zdravstvena organizacija predlažu dozu od 20 mg tokom 10-14 dana, a kod dece mlađe od šest meseci predlažu dozu od 10 mg na dan [141].

Cink je deo kombinacije mikronutrijenata iz poznatih AREDS i AREDS2 studija (engleski: Age-Related Eye Disease Study) [142, 143]. Cilj tih studija bio je ispitati kako ova kombinacija nutrijenata deluje na usporavanje progresije senilne makularne degeneracije (engleski: AMD, age-related macular degeneration). U prvu AREDS studiju uključeno je 3640 pacijenata i podeljeni su u četiri grupe koje su dobijale:

  1. 80 mg cinka kao cink oksid i 2 mg bakra kao bakar oksid
  2. mešavinu antioksidansa 15 mg (7,500 µg RAE) β-karotena; 180 mg (400 IU) vitamina E kao all rac-α-tokoferil acetat i 500 mg vitamina C
  3. kombinaciju cinka, bakra i antioksidansa
  4. placebo.

I cink i kombinacija cinka i mešavine antioksidansa smanjivali su rizik od progresije AMD-a kod visokorizičnih pacijenata, a kombinacija cinka i antioksidansa smanjivala je umereni gubitak oštrine vida.

Doza cinka u studiji dvostruko premašuje granicu od 40 mg cinka na dan, pa je u AREDS2 studiji promenjena formulacija i doza cinka spuštena je na 25 mg. Nakon AREDS studije potvrdilo se da β-karoten povećava rizik od nastanka karcinoma kod pušača, pa je kreirana i formulacija bez njega. AREDS2 studija bila je statistički problematična zbog kompleksnosti grupa. Učestvovalo je manje ljudi (1608), a bili su podeljeni u četiri grupe:

  1. lutein (10 mg) i zeaksantin (2 mg)
  2. EPA (650 mg) i DHA (350 mg)
  3. kombinacija 1 i 2
  4. mešavina antioksidansa iz AREDS-a, ali bez β-karotena: 180 mg (400 IU) vitamina E kao all rac-α-tokoferil acetat i 500 mg vitamina C
  5. smanjenu dozu cinka, 25 mg
  6. kombinaciju 4 i 5
  7.  placebo.

Prema rezultatima AREDS2, niža doza cinka i izbacivanje β-karotena nije smanjila delotvornost, ali ostaje utisak da se u jednoj studiji htelo ispitati previše kombinacija. Prema kasnijoj metaanalizi, cink može smanjiti progresiju u kasni stupanj AMD-a, neovaskularni AMD, geografsku atrofiju i gubitak vida [144]. Prema najnovijoj metaanalizi, cink je najdelotvorniji u poboljšanju oštrine vida od drugih nutrijenata: luteina, zeaksantina i β-karotena [145].

Cink učestvuje u izlučivanju insulina, kao i odgovoru tkiva na insulin, pa su te činjenice inspirisale ispitivanja čiji je cilj utvrditi može li cink dodatno pomoći u kontroli dijabetesa tipa II. U metaanalizi 27 manjih studija sa 1042 učesnika koji su koristili cink i 974 koji su koristili placebo, svrstani su u kategorije onih koji su dobijali manje ili više od 25 mg na dan, te duže ili kraće od 12 nedelja. Doze manje od 25 mg na dan povoljno su delovale na glukozu natašte, insulinsku rezistenciju, trigliceride, ukupni holesterol i LDL holesterol. Doze od 25 mg naviše delovale su na glikozilaciju hemoglobina i insulinsku rezistenciju. Intervencije kraće od 12 nedelja povoljno su uticale na glukozu natašte, insulinsku rezistenciju, trigliceride, dok su studije duže od 12 nedelja uticale na glukozu natašte, ukupni holesterol i LDL holesterol [146]. Sličan je zaključak metaanalize 32 kliničke studije sa 1700 učesnika u 14 zemalja. Cink povoljno utiče na insulinsku rezistenciju, glukozu u krvi natašte i dva sata posle obroka, glikozilirani hemoglobin i ultrasenzitivni CRP (marker upale) [147]. U analizi podgrupa cink je snažnije uticao na glukozu u krvi natašte kod pacijenata sa dijabetesom II, nego kod ljudi sa rizikom od njegovog nastanka. Doze veće od 30 mg na dan nisu bile delotvornije od doza manjih od te vrednosti, a nije bilo većih razlika između intervencija kraćih ili dužih od jednog meseca, što znači da cink deluje relativno brzo. Premda neki organski oblici cinka imaju bolju bioraspoloživost, anorganski oblici bili su delotvorniji u smanjenju nivoa glukoze u krvi natašte. Budući da na delotvornost cinka može uticati mesto održavanja studije, odnosno siromaštvo države, metaanaliza je pokazala da ne postoji razlika u ishodima između Azije (zemalja većeg rizika od manjka cinka u populaciji) i područja Evrope, Australije i Severne Amerike. Potrebne su veće studije, ali trenutni rezultati su ohrabrujući za nastavak ispitivanja. Kliničke studije primene cinka u gestacijskom dijabetesu uglavnom su bile male. Suplementacija cinkom može smanjiti glukozu u krvi natašte, insulinsku rezistenciju, ali ne utiče na LDL i ukupni holesterol [148]. Trenutno ne postoje jasni dokazi da cink može pomoći u lečenju ulkusa kože nastalih kao posledica dijabetesa [149].

Postoje naznake da bi cink kao monoterapija mogao biti delotvoran u lečenju depresije [150]. Postoji više razloga za oprez. U sedam studija iz Irana i Poljske ukupno je učestvovalo samo 319 ljudi, što je zaista premali broj za takvu indikaciju. Zatim, još ne znamo može li cink biti dodatna terapija na antidepresive, koja je klinička korist, i u kojim se tipovima depresije može koristiti. Za ovu indikaciju treba daleko, daleko veći broj učesnika u studijama.

Wilsonova bolest je genetska bolest u kojoj dolazi do nakupljanja bakra u telu i oštećenja jetre i nervnog sistema. Uzrokovana je mutacijom ATP7B proteina, koji je zadužen za uklanjanje viška bakra iz tela. Nuspojava visokih doza cinka je ometanje apsorpcije bakra i ovde je iskorišćena kao lek. Doza cinka u obliku acetata iznosi [151, 152]:

  • 25 mg dva puta na dan za decu 1-5 godina starosti
  • 25 mg tri puta na dan za decu 6-16 godina starosti i telesne težine manje od 56 kg
  • 50 mg tri puta na dan decu stariju od 16 godina ili telesne težine veće od 56 kg.

Cink je jednako delotvoran kao i lečenje D-penicilaminom, sa manje nuspojava koje zahtevaju prekid lečenja [153, 154].

S obzirom na vrlo široku i nefokusiranu ulogu cinka u ljudskoj biologiji, prijatno je iznenađenje da cink pokazuje moguću korist u bolestima poput respiratornih infekcija, dijabetesa tipa II i insulinske rezistencije.

Interakcije sa lekovima

Ukoliko koristite neke antibiotike poput ciprofloksacina, norfloksacina i tetraciklina, kao i suplement cink, antibiotici se tada koriste 2 sata pre ili 4-6 sati nakon suplementa sa cinkom. Lek penicilamin se koristi barem sat vremena pre ili posle korišćenja cinka. Savetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Cink se veže (helira) sa hinolonskim i tetraciklinskim antibioticima i time im može smanjiti bioraspoloživost. Dnevna doza 23,9 mg cinka smanjuje bioraspoloživost ciprofloksacina 24 posto, a prisustvo drugih divalentnih katjona u multivitaminu uz cink može smanjiti bioraspoloživost 52 posto. Cink ima manji uticaj od antacida sa magnezijumom i aluminijumom [155]. Doza od 45 mg cinka u obliku sulfata smanjuje bioraspoloživost tetraciklina 30 posto, ali ne i doksiciklina [156]. Studije vremenskog odvajanja lekova i suplemenata su ograničene, ali ostaje praktična preporuka da se navedeni antibiotici koriste 2 sata pre ili 4-6 sati nakon suplementa sa cinkom [157].

Potrebno je odvojiti suplement cinka sat vremena pre ili posle korišćenja D-penicilamina [158].

Lekovi koji mogu smanjiti nivo cinka

Neke klase lekova koji se koriste u lečenju hipertenzije mogu smanjiti cink povećavajući izlučivanje bubrezima. To su tijazidni diuretici, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) i antagonisti angiotenzinskih receptora. Povećanje izlučivanja cinka bubrezima tijazidnim diureticima opaženo je još ranih osamdesetih godina, a posle i za druge klase lekova [101-111]. Kalijum štedeći diuretici i diuretici Henleyeve petlje verovatno ne povećavaju izlučivanje cinka. Srećom, vrlo težak manjak cinka izazvan tim lekovima je redak. Primena ovih lekova jedan je od parametara koji treba uzeti u obzir kod preporuke suplementacije, uz načine ishrane i druge faktore koji utiču na nivo cinka.

Cisplatin može povećati izlučivanje cinka u urin i smanjiti nivo cinka u krvi [112]. U prvih 1-3 dana dolazi najpre do porasta, a potom pada cinka u krvi [113]. Cisplatin može potisnuti cink sa mesta vezivanja u albuminu i time povećati njegovo izlučivanje [114].

Helatori gvožđa koji se koriste u lečenju previsokih koncentracija gvožđa u telu, desferioksamin (deferoksamin), deferipron i deferasiroks, smanjuju nivo cinka u krvi zbog helacije [115-117].

Literatura:

 

  1. Heiserman, D. L., Exploring chemical elements and their compounds. 1993: Tab Books.
  2. Filipovic, I. L. S. S. K., Opća i anorganska kemija. Dio 2, Dio 2. 1991, Zagreb: Školska knjiga.
  3. Yaroshevsky, A. A., Abundances of chemical elements in the Earth’s crust. Geochemistry International, 2006. 44(1): p. 48-55.
  4. Meija, J., et al., Isotopic compositions of the elements 2013 (IUPAC Technical Report). Pure and Applied Chemistry, 2016. 88(3): p. 293-306.
  5. Tran, C. D., et al., The potential for zinc stable isotope techniques and modelling to determine optimal zinc supplementation. Nutrients, 2015. 7(6): p. 4271-95.
  6. Kharakwal, J. and L. Gurjar, Zinc and Brass in Archaeological Perspective. Ancient Asia, 2006. 1: p. 139.
  7. Alam, I., The history of zinc and its use in pre-modern India. Studies in People's History, 2020. 7(1): p. 23-29.
  8. Craddock, P. T., L. K. Gurjar, and K. T. M. Hegde, Zinc Production in Medieval India. World Archaeology, 1983. 15(2): p. 211-217.
  9. Expériences sur la manière de tirer le zinc de sa véritable minière, c'est-à-dire de la pierre calaminaire, ed. L.d.l.C.d.l.A. Royale. 1746, Berlin: Chez Ambroise Haude.
  10. Raulin, J., Études chimiques sur la végétation 1870, Paris: V. Masson et fils.
  11. Keilin, D. and T. Mann, Carbonic anhydrase. Purification and nature of the enzyme. Biochem J, 1940. 34(8-9): p. 1163-76.
  12. Vallee, B. L. and H. Neurath, Carboxypeptidase, a zinc metalloenzyme. J Biol Chem, 1955. 217(1): p. 253-61.
  13. Prasad, A. S., Discovery of human zinc deficiency: 50 years later. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 2012. 26(2): p. 66-69.
  14. Prasad, A. S., Discovery of human zinc deficiency: its impact on human health and disease. Adv Nutr, 2013. 4(2): p. 176-90.
  15. MacMahon, R. A., M. L. Parker, and M. C. McKinnon, Zinc treatment in malabsorption. Med J Aust, 1968. 2(5): p. 210-2.
  16. Barnes, P. M. and E. J. Moynahan, Zinc deficiency in acrodermatitis enteropathica: multiple dietary intolerance treated with synthetic diet. Proc R Soc Med, 1973. 66(4): p. 327-9.
  17. Kay, R. G. and C. Tasman-Jones, Letter: Zinc deficiency and intravenous feeding. Lancet, 1975. 2(7935): p. 605-6.
  18. Gupta, S., A. K. M. Brazier, and N.M. Lowe, Zinc deficiency in low- and middle-income countries: prevalence and approaches for mitigation. Journal of Human Nutrition and Dietetics, 2020. 33(5): p. 624-643.
  19. Frassinetti, S., et al., The role of zinc in life: a review. J Environ Pathol Toxicol Oncol, 2006. 25(3): p. 597-610.
  20. Padjasek, M., et al., Structural zinc binding sites shaped for greater works: Structure-function relations in classical zinc finger, hook and clasp domains. Journal of Inorganic Biochemistry, 2020. 204: p. 110955.
  21. Jiménez-Cervantes, C., et al., A new enzymatic function in the melanogenic pathway. The 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase activity of tyrosinase-related protein-1 (TRP1). J Biol Chem, 1994. 269(27): p. 17993-8000.
  22. Lai, X., et al., Structure of Human Tyrosinase Related Protein 1 Reveals a Binuclear Zinc Active Site Important for Melanogenesis. Angew Chem Int Ed Engl, 2017. 56(33): p. 9812-9815.
  23. Auld, D. S. and T. Bergman, Medium-and short-chain dehydrogenase/reductase gene and protein families : The role of zinc for alcohol dehydrogenase structure and function. Cell Mol Life Sci, 2008. 65(24): p. 3961-70.
  24. Williams, R. J. P., Binding of Zinc in Carboxypeptidase. Nature, 1960. 188(4747): p. 322-322.
  25. Fricker, L., Carboxypeptidases, in xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, S.J. Enna and D. B. Bylund, Editors. 2007, Elsevier: New York. p. 1-4.
  26. Sharma, U., D. Pal, and R. Prasad, Alkaline phosphatase: an overview. Indian J Clin Biochem, 2014. 29(3): p. 269-78.
  27. Handbook of vitamins. 2007, Boca Raton: CRC Press : Taylor & Francis.
  28. Liljas, A. and M. Laurberg, A wheel invented three times. The molecular structures of the three carbonic anhydrases. EMBO Rep, 2000. 1(1): p. 16-7.
  29. Solovyov, A. and H. F. Gilbert, Zinc-dependent dimerization of the folding catalyst, protein disulfide isomerase. Protein Sci, 2004. 13(7): p. 1902-7.
  30. Bangera, M., et al., Structural and functional insights into phosphomannose isomerase: the role of zinc and catalytic residues. Acta Crystallogr D Struct Biol, 2019. 75(Pt 5): p. 475-487.
  31. Lommel, M. and S. Strahl, Protein O-mannosylation: Conserved from bacteria to humans. Glycobiology, 2009. 19(8): p. 816-828.
  32. Abdel-Azeim, S., et al., Zinc-homocysteine binding in cobalamin-dependent methionine synthase and its role in the substrate activation: DFT, ONIOM, and QM/MM molecular dynamics studies. J Comput Chem, 2011. 32(15): p. 3154-67.
  33. Tobin, D. A., et al., Structural Characterization of the Zinc Site in Protein Farnesyltransferase. Journal of the American Chemical Society, 2003. 125(33): p. 9962-9969.
  34. Ceh-Pavia, E., M. P. Spiller, and H. Lu, Folding and biogenesis of mitochondrial small Tim proteins. Int J Mol Sci, 2013. 14(8): p. 16685-705.
  35. Fang, S., et al., Mdm2 Is a RING Finger-dependent Ubiquitin Protein Ligase for Itself and p53*. Journal of Biological Chemistry, 2000. 275(12): p. 8945-8951.
  36. Taylor, R. M., C. J. Whitehouse, and K. W. Caldecott, The DNA ligase III zinc finger stimulates binding to DNA secondary structure and promotes end joining. Nucleic Acids Res, 2000. 28(18): p. 3558-63.
  37. Hughes, T., A Handbook of Transcription Factors. Subcellular Biochemistry. 2011.
  38. Mackeh, R., et al., C2H2-Type Zinc Finger Proteins: Evolutionarily Old and New Partners of the Nuclear Hormone Receptors. Nucl Recept Signal, 2018. 15: p. 1550762918801071.
  39. Lemaire, K., F. Chimienti, and F. Schuit, Zinc transporters and their role in the pancreatic β-cell. J Diabetes Investig, 2012. 3(3): p. 202-11.
  40. Kambe, T., et al., The Physiological, Biochemical, and Molecular Roles of Zinc Transporters in Zinc Homeostasis and Metabolism. Physiological Reviews, 2015. 95(3): p. 749-784.
  41. Solomons, N. W., Update on Zinc Biology. Annals of Nutrition and Metabolism, 2013. 62(suppl 1)(Suppl. 1): p. 8-17.
  42. Maares, M. and H. Haase, A Guide to Human Zinc Absorption: General Overview and Recent Advances of In Vitro Intestinal Models. Nutrients, 2020. 12(3).
  43. Mills, C. F., Zinc in human biology. 1989, London: Springer-Verlag.
  44. Reyes, J. G., Zinc transport in mammalian cells. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 1996. 270(2): p. C401-C410.
  45. Barnett, J. P., et al., Allosteric modulation of zinc speciation by fatty acids. Biochim Biophys Acta, 2013. 1830(12): p. 5456-64.
  46. Scott, B.J. and A.R. Bradwell, Identification of the serum binding proteins for iron, zinc, cadmium, nickel, and calcium. Clin Chem, 1983. 29(4): p. 629-33.
  47. Franz, M. C., et al., Zinc transporters in prostate cancer. Mol Aspects Med, 2013. 34(2-3): p. 735-41.
  48. Thiers, R. E. and B. L. Vallee, Distribution of metals in subcellular fractions of rat liver. J Biol Chem, 1957. 226(2): p. 911-20.
  49. Assaf, S. Y. and S. H. Chung, Release of endogenous Zn2+ from brain tissue during activity. Nature, 1984. 308(5961): p. 734-6.
  50. Hara, T., et al., Physiological roles of zinc transporters: molecular and genetic importance in zinc homeostasis. The Journal of Physiological Sciences, 2017. 67(2): p. 283-301.
  51. Nishito, Y. and T. Kambe, Zinc transporter 1 (ZNT1) expression on the cell surface is elaborately controlled by cellular zinc levels. J Biol Chem, 2019. 294(43): p. 15686-15697.
  52. Solomons, N. W., ZINC | Physiology, in Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition (Second Edition), B. Caballero, Editor. 2003, Academic Press: Oxford. p. 6272-6277.
  53. Kumar, A., et al., Phytic acid: Blessing in disguise, a prime compound required for both plant and human nutrition. Food Res Int, 2021. 142: p. 110193.
  54. Fredlund, K., et al., Absorption of zinc and retention of calcium: dose-dependent inhibition by phytate. J Trace Elem Med Biol, 2006. 20(1): p. 49-57.
  55. Gibson, R. S., et al., A review of phytate, iron, zinc, and calcium concentrations in plant-based complementary foods used in low-income countries and implications for bioavailability. Food Nutr Bull, 2010. 31(2 Suppl): p. S134-46.
  56. Vashishth, A., S. Ram, and V. Beniwal, Cereal phytases and their importance in improvement of micronutrients bioavailability. 3 Biotech, 2017. 7(1): p. 42.
  57. Gibson, R. S., V. Raboy, and J. C. King, Implications of phytate in plant-based foods for iron and zinc bioavailability, setting dietary requirements, and formulating programs and policies. Nutrition Reviews, 2018. 76(11): p. 793-804.
  58. Nävert, B., B. Sandström, and A. Cederblad, Reduction of the phytate content of bran by leavening in bread and its effect on zinc absorption in man. Br J Nutr, 1985. 53(1): p. 47-53.
  59. Sandström, B. and A. Cederblad, Zinc absorption from composite meals. II. Influence of the main protein source. Am J Clin Nutr, 1980. 33(8): p. 1778-83.
  60. Davidsson, L., et al., Zinc absorption in adult humans: the effect of protein sources added to liquid test meals. Br J Nutr, 1996. 75(4): p. 607-13.
  61. Furniss, D. E., et al., The effect of Maillard reaction products on zinc metabolism in the rat. Br J Nutr, 1989. 62(3): p. 739-49.
  62. Solomons, N. W., et al., Studies on the bioavailability of zinc in man. III. Effects of ascorbic acid on zinc absorption. Am J Clin Nutr, 1979. 32(12): p. 2495-9.
  63. Sandström, B. and A. Cederblad, Effect of ascorbic acid on the absorption of zinc and calcium in man. Int J Vitam Nutr Res, 1987. 57(1): p. 87-90.
  64. Sandström, B., Micronutrient interactions: effects on absorption and bioavailability. Br J Nutr, 2001. 85 Suppl 2: p. S181-5.
  65. Sandström, B., et al., Oral iron, dietary ligands and zinc absorption. J Nutr, 1985. 115(3): p. 411-4.
  66. Sandström, B., et al., Zinc absorption from composite meals. I. The significance of whest extraction rate, zinc, calcium, and protein content in meals based on bread. Am J Clin Nutr, 1980. 33(4): p. 739-45.
  67. Lönnerdal, B., et al., The effect of individual components of soy formula and cows' milk formula on zinc bioavailability. Am J Clin Nutr, 1984. 40(5): p. 1064-70.
  68. Hunt, J. R. and J. M. Beiseigel, Dietary calcium does not exacerbate phytate inhibition of zinc absorption by women from conventional diets. Am J Clin Nutr, 2009. 89(3): p. 839-43.
  69. Institute of Medicine, P.o.M.I.o.M.F. and B. Nutrition, DRI, dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc : a report of the Panel on Micronutrients ... [et al.], Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. 2001, Washington, D.C.: National Academy Press.
  70. Plum, L. M., L. Rink, and H. Haase, The essential toxin: impact of zinc on human health. Int J Environ Res Public Health, 2010. 7(4): p. 1342-65.
  71. Products, N., Scientific Opinion on Dietary Reference Values for zinc. EFSA Journal, 2014. 12.
  72. King, J. C., et al., Biomarkers of Nutrition for Development (BOND)-Zinc Review. J Nutr, 2015. 146(4): p. 858s-885s.
  73. Wegmüller, R., et al., Zinc absorption by young adults from supplemental zinc citrate is comparable with that from zinc gluconate and higher than from zinc oxide. J Nutr, 2014. 144(2): p. 132-6.
  74. Gandia, P., et al., A bioavailability study comparing two oral formulations containing zinc (Zn bis-glycinate vs. Zn gluconate) after a single administration to twelve healthy female volunteers. Int J Vitam Nutr Res, 2007. 77(4): p. 243-8.
  75. Barrie, S. A., et al., Comparative absorption of zinc picolinate, zinc citrate and zinc gluconate in humans. Agents Actions, 1987. 21(1-2): p. 223-8.
  76. Hotz, C., et al., Zinc Absorption from Zinc Oxide, Zinc Sulfate, Zinc Oxide + EDTA, or Sodium-Zinc EDTA Does Not Differ When Added as Fortificants to Maize Tortillas. The Journal of Nutrition, 2005. 135(5): p. 1102-1105.
  77. Schlegel, P. and W. Windisch, Bioavailability of zinc glycinate in comparison with zinc sulphate in the presence of dietary phytate in an animal model with Zn labelled rats. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl), 2006. 90(5-6): p. 216-22.
  78. Lowe, N. M., K. Fekete, and T. Decsi, Methods of assessment of zinc status in humans: a systematic review. The American Journal of Clinical Nutrition, 2009. 89(6): p. 2040S-2051S.
  79. King, J. C., Yet Again, Serum Zinc Concentrations Are Unrelated to Zinc Intakes. The Journal of Nutrition, 2018. 148(9): p. 1399-1401.
  80. Hennigar, S. R., et al., Serum Zinc Concentrations in the US Population Are Related to Sex, Age, and Time of Blood Draw but Not Dietary or Supplemental Zinc. J Nutr, 2018. 148(8): p. 1341-1351.
  81. Group, I.Z.N.C. IZiNCG technical briefs. Available from: https://www.izincg.org/technical-briefs.
  82. Wieringa, F. T., et al., Determination of zinc status in humans: which indicator should we use? Nutrients, 2015. 7(5): p. 3252-63.
  83. Hogstrand, C. and W. Maret, Genetics of Human Zinc Deficiencies. 2016. p. 1-8.
  84. Kasana, S., J. Din, and W. Maret, Genetic causes and gene–nutrient interactions in mammalian zinc deficiencies: acrodermatitis enteropathica and transient neonatal zinc deficiency as examples. J Trace Elem Med Biol, 2015. 29: p. 47-62.
  85. Ackland, M. L. and A. Michalczyk, Zinc deficiency and its inherited disorders -a review. Genes Nutr, 2006. 1(1): p. 41-9.
  86. Barragán-Álvarez, C. P., et al., Loss of Znt8 function in diabetes mellitus: risk or benefit? Mol Cell Biochem, 2021. 476(7): p. 2703-2718.
  87. Roca-Umbert, A., et al., Understanding signatures of positive natural selection in human zinc transporter genes. Scientific Reports, 2022. 12(1): p. 4320.
  88. Foster, M., et al., Effect of vegetarian diets on zinc status: a systematic review and meta-analysis of studies in humans. J Sci Food Agric, 2013. 93(10): p. 2362-71.
  89. Foster, M. and S. Samman, 38 - Implications of a Plant-Based Diet on Zinc Requirements and Nutritional Status, in Vegetarian and Plant-Based Diets in Health and Disease Prevention, F. Mariotti, Editor. 2017, Academic Press. p. 683-713.
  90. Siva, S., et al., Zinc Deficiency is Associated with Poor Clinical Outcomes in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis, 2017. 23(1): p. 152-157.
  91. Ehrlich, S., et al., Micronutrient Deficiencies in Children With Inflammatory Bowel Diseases. Nutr Clin Pract, 2020. 35(2): p. 315-322.
  92. Soheilipour, F., et al., The prevalence of zinc deficiency in morbidly obese patients before and after different types of bariatric surgery. BMC Endocrine Disorders, 2021. 21(1): p. 107.
  93. Jeejeebhoy, K. N., Short bowel syndrome: a nutritional and medical approach. Cmaj, 2002. 166(10): p. 1297-302.
  94. Wierdsma, N. J., et al., Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients, 2013. 5(10): p. 3975-92.
  95. Rondanelli, M., et al., Micronutrients Dietary Supplementation Advices for Celiac Patients on Long-Term Gluten-Free Diet with Good Compliance: A Review. Medicina (Kaunas), 2019. 55(7).
  96. Bailey, R. L., et al., Estimation of Total Usual Dietary Intakes of Pregnant Women in the United States. JAMA Netw Open, 2019. 2(6): p. e195967.
  97. Carducci, B., E. C. Keats, and Z. A. Bhutta, Zinc supplementation for improving pregnancy and infant outcome. Cochrane Database Syst Rev, 2021. 3(3): p. Cd000230.
  98. Yang, W.-L., et al., Transient zinc deficiency syndrome in a breast-fed infant due to decreased zinc in breast milk (type II hypozincemia of infancy): A case report and review of the literature. Dermatologica Sinica, 2012. 30(2): p. 66-70.
  99. Sazawal, S., et al., Impact of zinc supplementation on breast milk zinc levels among low socioeconomic Indian women. FASEB Journal, 1996. 10: p. A554.
  100. Krebs, N. F., Zinc transfer to the breastfed infant. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 1999. 4(3): p. 259-68.
  101. Cohen, N. and A. Golik, Zinc balance and medications commonly used in the management of heart failure. Heart Fail Rev, 2006. 11(1): p. 19-24.
  102. Trasobares, E., et al., Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE i) on zinc metabolism in patients with heart failure. J Trace Elem Med Biol, 2007. 21 Suppl 1: p. 53-5.
  103. Braun, L. A. and F. Rosenfeldt, Pharmaco-nutrient interactions - a systematic review of zinc and antihypertensive therapy. Int J Clin Pract, 2013. 67(8): p. 717-25.
  104. Suliburska, J., et al., Diuretics, Ca-Antagonists, and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Affect Zinc Status in Hypertensive Patients on Monotherapy: A Randomized Trial. Nutrients, 2018. 10(9).
  105. Reilly, W. and J. Ilich, Prescription Drugs and Nutrient Depletion: How Much Is Known? Advances in Nutrition, 2017. 8(1): p. 23-23.
  106. Wester, P. O., Urinary zinc excretion during treatment with different diuretics. Acta Med Scand, 1980. 208(3): p. 209-12.
  107. Suliburska, J., et al., The influence of antihypertensive drugs on mineral status in hypertensive patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2014. 18(1): p. 58-65.
  108. Golik, A., et al., Hydrochlorothiazide-amiloride causes excessive urinary zinc excretion. Clinical pharmacology and therapeutics, 1987. 42: p. 42-4.
  109. Koren-Michowitz, M., et al., The effect of losartan and losartan/hydrochlorothiazide fixed-combination on magnesium, zinc, and nitric oxide metabolism in hypertensive patients: A prospective open-label study. American Journal of Hypertension, 2005. 18(3): p. 358-363.
  110. du Preez, M. J. and C. J. Lockett, Effect of clopamide, a thiazide diuretic, on copper and zinc levels in hypertensive patients. J Am Coll Nutr, 1991. 10(1): p. 34-7.
  111. Reyes, A. J., et al., Urinary zinc excretion, diuretics, zinc deficiency and some side-effects of diuretics. S Afr Med J, 1983. 64(24): p. 936-41.
  112. Sweeney, J. D., et al., Hyperzincuria and hypozincemia in patients treated with cisplatin. Cancer, 1989. 63(11): p. 2093-5.
  113. Nakamura, T., et al., Changes in blood concentrations of trace metals in cancer patients receiving cisplatin-based chemotherapy. Biomed Rep, 2016. 5(6): p. 737-744.
  114. Hu, W., et al., The anticancer drug cisplatin can cross-link the interdomain zinc site on human albumin. Chem Commun (Camb), 2011. 47(21): p. 6006-8.
  115. Erdoğan, E., et al., The effects of chelators on zinc levels in patients with thalassemia major. J Trace Elem Med Biol, 2013. 27(2): p. 109-11.
  116. Sultan, S., et al., Effect of iron chelator desferrioxamine on serum zinc levels in patients with beta thalassemia major. Malays J Pathol, 2015. 37(1): p. 35-8.
  117. Pinna, A., L. Corda, and F. Carta, Rapid Recovery With Oral Zinc Sulphate in Deferoxamine-induced Presumed Optic Neuropathy and Hearing Loss. Journal of Neuro-Ophthalmology, 2001. 21(1): p. 32-33.
  118. Miranda, C.T.d.O.F., et al., Zinc in sickle cell disease: A narrative review. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 2022. 72: p. 126980.
  119. Nagalla, S. and S. K. Ballas, Drugs for preventing red blood cell dehydration in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 10(10): p. Cd003426.
  120. Abdollahi, A., A. G16(2): p. 79-87. hahramani, and N. Ghahramani, Zinc and Kidney Disease: A Review. Iran J Kidney Dis, 2022.
  121. Nakatani, S., et al., Association of Zinc Deficiency with Development of CVD Events in Patients with CKD. Nutrients, 2021. 13(5).
  122. Tokuyama, A., et al., Effect of zinc deficiency on chronic kidney disease progression and effect modification by hypoalbuminemia. PLoS One, 2021. 16(5): p. e0251554.
  123. Elgenidy, A., et al., Serum Zinc Levels in Chronic Kidney Disease Patients, Hemodialysis Patients, and Healthy Controls: Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Renal Nutrition, 2022.
  124. Joo, Y. S., et al., Dietary zinc intake and incident chronic kidney disease. Clinical Nutrition, 2021. 40(3): p. 1039-1045.
  125. Damianaki, K., et al., Renal handling of zinc in chronic kidney disease patients and the role of circulating zinc levels in renal function decline. Nephrology Dialysis Transplantation, 2019. 35(7): p. 1163-1170.
  126. Bloom, A., et al., Zinc supplementation and its benefits in the management of chronic liver disease: An in-depth literature review. Annals of Hepatology, 2021. 25.
  127. Hosui, A., et al., Long-Term Zinc Supplementation Improves Liver Function and Decreases the Risk of Developing Hepatocellular Carcinoma. Nutrients, 2018. 10(12).
  128. Chu, A., et al., Lower Serum Zinc Concentration Despite Higher Dietary Zinc Intake in Athletes: A Systematic Review and Meta-analysis. Sports Med, 2018. 48(2): p. 327-336.
  129. Khan, D. S. A., et al., Interventions for High-Burden Infectious Diseases in Children and Adolescents: A Meta-analysis. Pediatrics, 2022. 149(Suppl 5).
  130. Lassi, Z. S., et al., Zinc supplementation for the promotion of growth and prevention of infections in infants less than six months of age. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 4(4): p. Cd010205.
  131. Lassi, Z. S., A. Moin, and Z.A. Bhutta, Zinc supplementation for the prevention of pneumonia in children aged 2 months to 59 months. Cochrane Database Syst Rev, 2016. 12(12): p. Cd005978.
  132. Rouhani, P., M. Rezaei Kelishadi, and P. Saneei, Effect of zinc supplementation on mortality in under 5-year children: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Eur J Nutr, 2022. 61(1): p. 37-54.
  133. Irlam, J. H., et al., Micronutrient supplementation for children with HIV infection. Cochrane Database Syst Rev, 2013(10): p. Cd010666.
  134. Visser, M. E., et al., Micronutrient supplementation in adults with HIV infection. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 5(5): p. Cd003650.
  135. Singh, M. and R. R. Das, Zinc for the common cold. Cochrane Database Syst Rev, 2013(6): p. Cd001364.
  136. Hunter, J., et al., Zinc for the prevention or treatment of acute viral respiratory tract infections in adults: a rapid systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open, 2021. 11(11): p. e047474.
  137. Wang, L. and Y. Song, Efficacy of zinc given as an adjunct to the treatment of severe pneumonia: A meta-analysis of randomized, double-blind and placebo-controlled trials. Clin Respir J, 2018. 12(3): p. 857-864.
  138. Tie, H. T., et al., Zinc as an adjunct to antibiotics for the treatment of severe pneumonia in children <5 years: a meta-analysis of randomised-controlled trials. Br J Nutr, 2016. 115(5): p. 807-16.
  139. Tabatabaeizadeh, S. A., Zinc supplementation and COVID-19 mortality: a meta-analysis. Eur J Med Res, 2022. 27(1): p. 70.
  140. Florez, I. D., et al., Comparative effectiveness and safety of interventions for acute diarrhea and gastroenteritis in children: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One, 2018. 13(12): p. e0207701.
  141. UNICEF/WHO. Clinical management of acute diarrhoea. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/68627/WHO_FCH_CAH_04.7.pdf.
  142. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E and beta carotene for age-related cataract and vision loss: AREDS report no. 9. Arch Ophthalmol, 2001. 119(10): p. 1439-52.
  143. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. Jama, 2013. 309(19): p. 2005-15.
  144. Evans, J. R. and J. G. Lawrenson, Antioxidant vitamin and mineral supplements for preventing age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 7(7): p. Cd000253.
  145. Li, S. S., H. H. Wang, and D. Zhang, Efficacy of different nutrients in age-related macular degeneration: A systematic review and network meta-analysis. Semin Ophthalmol, 2022. 37(4): p. 515-523.
  146. Pompano, L. M. and E. Boy, Effects of Dose and Duration of Zinc Interventions on Risk Factors for Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Nutr, 2021. 12(1): p. 141-160.
  147. Wang, X., et al., Zinc supplementation improves glycemic control for diabetes prevention and management: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr, 2019. 110(1): p. 76-90.
  148. Li, X. and J. Zhao, The influence of zinc supplementation on metabolic status in gestational diabetes: a meta-analysis of randomized controlled studies. J Matern Fetal Neonatal Med, 2021. 34(13): p. 2140-2145.
  149. Moore, Z. E., M. A. Corcoran, and D. Patton, Nutritional interventions for treating foot ulcers in people with diabetes. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 7(7): p. Cd011378.
  150. Yosaee, S., et al., Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. Gen Hosp Psychiatry, 2022. 74: p. 110-117.
  151. Ranucci, G., et al., Zinc monotherapy is effective in Wilson’s disease patients with mild liver disease diagnosed in childhood: a retrospective study. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2014. 9(1): p. 41.
  152. Brewer, G. J., et al., Treatment of Wilson's disease with zinc XVI: treatment during the pediatric years. J Lab Clin Med, 2001. 137(3): p. 191-8.
  153. Appenzeller-Herzog, C., et al., Comparative effectiveness of common therapies for Wilson disease: A systematic review and meta-analysis of controlled studies. Liver Int, 2019. 39(11): p. 2136-2152.
  154. Coni, P., et al., Zinc as a Drug for Wilson's Disease, Non-Alcoholic Liver Disease and COVID-19-Related Liver Injury. Molecules, 2021. 26(21).
  155. Lomaestro, B. M. and G. R. Bailie, Absorption interactions with fluoroquinolones. 1995 update. Drug Saf, 1995. 12(5): p. 314-33.
  156. Penttilä, O., H. Hurme, and P. J. Neuvonen, Effect of zinc sulphate on the absorption of tetracycline and doxycycline in man. European Journal of Clinical Pharmacology, 1975. 9(2): p. 131-134.
  157. Pitman, S. K., et al., Revisiting Oral Fluoroquinolone and Multivalent Cation Drug-Drug Interactions: Are They Still Relevant? Antibiotics (Basel), 2019. 8(3).
  158. Chen, J. C., et al., Combination Therapy Using Chelating Agent and Zinc for Wilson's Disease. J Med Biol Eng, 2015. 35(6): p. 697-708. 

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

BiVits korpa

ULOGUJ SE

Nemate nalog još uvek?

Počnite da kucate kako bi pronašli BiVits koji tražite.
BiVits Shop
0 Lista želja
0 items Korpa
Moj nalog