Drugi nazivi: biotin, vitamin B7, vitamin H; latinski: biotinum; engleski: biotin; francuski: biotine; nemački: Biotin. Moguće su greške sa nazivima. Vitamin B7 preovladava u zemljama engleskog i nemačkog govornog područja, a vitaminom B8 nazivaju inozitol i AMP (adenozin mono-fosfat) koji nisu vitamini. U frankofonim zemljama biotin zovu vitamin B8, a vitaminom B7 nazivaju jedinjenje inozitol.

Poreklo naziva: „bios“, što znači život; esencijalan za mnoge organizme; vitamin H od nemačke reči Haar und Haut, kosa i koža

Biotin je vitamin koji je uključen u metabolizam masti, šećera i proteina, i utiče na aktivnost gena. U telu je najpotrebniji jetri i mozgu. U hrani ga najviše ima u semenkama i orašastim plodovima poput badema, kikirikija i lana, zatim u spanaću i jetri životinja. Telo lako apsorbuje biotin iz suplemenata, a višak izlučuje putem bubrega. Odrasloj osobi potrebno je oko 30 µg biotina dnevno. U trudnoći i dojenju ponekad su potrebne i malo veće količine. Nedostatak biotina može biti prouzrokovan retkim naslednim bolestima, koje se leče visokim dozama biotina. Nedostatak može nastati i zbog dugotrajne primene lekova za lečenje epilepsije, kao i antibiotika, višenedeljnim konzumiranjem sirovog belanca jajeta, preteranom konzumacijom alkohola i lošom ishranom kojom ne unosimo namirnice bogate biotinom. Zbog nedostatka biotina dolazi do upale i ljuštenja kože i korena kose, krhkih noktiju kao i tegoba kod nervnog sistema. Visoke doze biotina, koje prelaze 1 mg dnevno, mogu potencijalno napraviti smetnju kod laboratorijskih analiza krvi, poput određivanja hormona. Takve visoke doze retko se nalaze u suplementima. U tom slučaju potrebno je prekinuti korišćenje biotina dva dana pre vađenja krvi i posavetovati se sa stručnom osobom u laboratoriji.

Istorijat otkrića biotina

Otkriće biotina dugujemo sirovom belancetu. Sirovo belance sadrži protein avidin, koji snažno veže biotin i time izaziva njegov nedostatak. Pronađen je kao vitamin četrdesetih godina XX veka. Za to je najzaslužniji istraživač Paul György, koji mu je dao jedan od naziva- vitamin H. Biotin je našao svoje mesto u laboratorijskim ispitivanjima. Zahvaljujući njemu, određujemo u krvi neke hormone i vitamine, i uveliko je pomogao razvoju nauke i medicine.

Priča o biotinu započinje neobičnim sukobom naučnika. 1861. godine Louis Pasteur uspeo je uzgajiti kvasac na podlozi koja sadrži amonijumovu so kao izvor azota, fosfate, šećer i vrlo malo kvasaca iz kulture, kako je opisao, kao vrh igle, tête d’épingle. Činilo se da kvasac može rasti na tek nekoliko jedinjenja i elemenata [1]. Vrh igle postat će sudbonosan za početak puta otkrića biotina. Nemački naučnik Justus von Liebig pokušao je uzgajati kvasce na isti način, ali nije uspeo. Godine 1901. belgijski naučnik Eugene Wildiers objasnio je razlike u njihovim eksperimentalnim rezultatima [2]. Pasteurov vrh igle bio je daleko veći od Liebigova i Pasteur je nenamerno preneo u kulturu neku drugu supstancu koja omogućuje život, odnosno bios. Znatan broj sojeva kvasaca ne stvara biotin i zavisi od njega kao i mi. Put do izolacije biotina bio je još dug.

U istoriji otkrića biotina većina autora navodi američkog naučnika W. G. Batemana [3, 4]. Bateman je ispitivao štetnost sirovog belanca jajeta za psa, pacova, zeca i čoveka. U njegovim eksperimentima životinje su dobivale proliv i gubile na telesnoj težini [5]. Ali, Batemanovo istraživanje nije bilo usmereno na biotin, već na hranljivost i svarljivost belanceta i njegovih proteina. Bateman je u svom radu izneo niz hipoteza i njegov realni doprinos otkriću biotina nije bio velik. Sam autor citirao je druge naučnike koji su pre njega otkrili isti nepovoljan učinak sirovog belanceta na zdravlje, poput Franza Steinitza još 1898. godine [6]. Zašto je belance povezan sa otkrićem biotina? Belance jajeta sadrži protein avidin, koji veoma snažno veže biotin. Dugotrajna ishrana sirovim belancetom smanjuje apsorpciju biotina i izaziva njegov nedostatak. Kuvanje onemogućuje vezanje avidina, jer ga toplina denaturiše, ali sam dizajn Batemanovih eksperimenata nije bio dovoljno dugotrajan da bi došlo do simptoma nedostatka biotina. Toliko strpljivosti pokazala je jedna naučnica.

Biohemičarka Margaret Averil Boas iz Listerovog instituta u Londonu bavila se istraživanjem unosa i izlučivanja fosfora i kalcijuma kod pacova. Istraživanje koje je bilo ključno za otkriće biotina nije imalo za cilj otkriti novi vitamin, i celi eksperiment dogodio se igrom slučajnosti. Margaret je hranila pacove minimalnim nutrijentima i razmišljala koji će im izvor proteina dati. Kako je sama rekla, „zbog štednje“ dala im je suvo, nekuvano belance iz Kine, koje je bilo najpovoljnije. Štednja je odigrala faktor slučajnosti. Početna ideja praćenja kalcijuma i fosfora pretvorila se u praćenje razvoja tipičnih znakova nedostatka biotina: gubljenje dlake (alopecija), dermatitis (upala kože) i posebno držanje tela koje je sličilo na hod kengura i koje je nastalo zbog grča (spazma) sistema za varenje. Takve simptome mladi pacovi su dobijali već sa tri nedelje starosti, nisu dobijali na težini i na kraju bi uginuli[7]. Margaret je ponovila eksperiment sa drugim izvorom belanceta, koji je bio denaturisan, i on, za razliku od kineskog, nije stvarao takav efekat. Ali, Margaret još nije bila svesna razlike između denaturisanog i sirovog belanceta. Potom je menjala tip skroba u ishrani. Kada je davala krompirov skrob, izostao je toksičan efekt. Postojala su dva moguća zaključka:

  1. nedenaturisano (nekuvano) sušeno belance sadrži neku toksičnu supstancu
  2. nedenaturisano (nekuvano) belance sušenjem gubi neku nutritivnu supstancu koja se nalazi u krompirovom skrobu.

Drugi je zaključak vodio polako prema budućnosti otkrića biotina. Margaret je otišla korak dalje i otkrila da jetra sadrži zaštitni „faktor X“ (biotin), koji sprečava negativni učinak sirovog suvog belanceta u, kako ga je nazvala, „oštećenju izazvanom sirovim belancetom“. Krompirov skrob sadrži bolje bioraspoloživi biotin od pšenice.

Mađarsko-američki pedijatar i nutricionist Paul György zainteresovao se za faktor X i 1933. godine započeo istraživanje potencijalno novog vitamina. U isto vreme, i nesvesni uzajamnih istraživanja, Franklin Allison, Sam Hoover i Dean Burk, zaposleni u US Department of Agriculture, izolovali su „koenzim R“ iz žumanceta jaja koji je bio esencijalan nutrijent za rast bakterije Rhizobium iz zemlje. Naziv sa slovom R, respiracioni, dobio je jer su istraživači smatrali da je taj nutrijent bitan za proces disanja [8]. Godine 1936. Fritz Kögl upustio se u ogroman posao izolacije nepoznatog nutritivnog faktora žumanceta i iz 250 kilograma žumanceta izolovao je 1,1 miligram bele kristalne supstance koju je nazvao biotin, a prema nazivu bios Eugenea Wildiersa.

U međuvremenu je Paul György sa svojim timom izolovao je vitamin H (nazvan po Haar und Haut, kosa i koža) 1940. godine, faktor koji sprečava toksičnost sirovog belanceta, i u seriji eksperimenata dokazao da su koenzim R, biotin i vitamin H isti spoj [9, 10]. Godinu dana kasnije izolovao je krivca za toksičnost belanceta, protein avidin, koji vrlo snažno veže biotin [11]. Godine 1942. Györgyjev saradnik i prijatelj Vincent du Vigneaud otkrio je tačnu hemijsku strukturu biotina [12], koja je godinu dana kasnije potvrđena totalnom sintezom [13]. Dok je svet tonuo u duboki sukob Drugog svetskog rata, biotin je doživljavao svoju renesansu. Virgil Preston Sydenstricker prvi je izazvao eksperimentalni manjak biotina kod ljudi, koristeći belance jajeta u ishrani. Osim očekivanog dermatitisa, alopecije i gubitka težine, pacijenti su razvijali depresiju, pospanost, mučninu, parestezije i poremećaje srčanog ritma [14]. Svi su ti simptomi i stanja nestajali suplementacijom biotinom.

Biotin je primer kvalitetnog i relativno brzog pronalaska esencijalnog nutrijenta i njegove kliničke primene.

Avidin veoma snažno veže biotin. Ta snaga vezivanja iskorišćena je u analitičkoj biohemiji. Godine 1976. Hoffman i Kiso opisali su primenu avidina i biotina u odvajanju proteina, i od tada započinje interes za primenu ovog kompleksa u biohemiji [15]. Brojne imunohemijske tehnike određivanja koriste biotin i avidin i nezaobilazne su u određivanju hormona i nekih vitamina. Brojni su radovi objavljeni zahvaljujući tehnikama s biotinom.

Struktura i biološka funkcija biotina

Biotin učestvuje u metabolizmu masti, šećera i proteina. Bez njega ne možemo stvoriti energiju i masti u telu. Biotin omogućuje kontrolu gena i slaganje DNK molekula u ćeliji. Jetra i mozak su organi kojima je potrebno puno biotina, pa ga najviše u telu ima upravo u tim organima. Potreban je i koži, pa se prvi znakovi manjka biotina vide kao crvenilo i ljuštenje kože. Naše telo štedi biotin i može ga lako reciklirati, pa je to razlog zašto nam ga treba znatno manje od mnogih drugih vitamina.

Percepcija biotina kao vitamina kože, noktiju i kose kao da banalizuje njegovu svestranost, ne samo u biohemijskim reakcijama, već i u kontroli gena. Po jednoj od biohemijskih funkcija, pripada skupini koju ne doživljavamo kao zajedničku kategoriju, a tu skupinu čine vitamin B12, folna kiselina, kao i vitamini K1 i K2. Svi oni služe transportu C1 jedinice, odnosno jednog ugljenikovog atoma.

Strukturalno je biotin biciklično jedinjenje, što znači da se sastoji od dva prstena. Prvi prsten čini ureido grupa sa dva azotova atoma, a drugi prsten čini tetrahidrotiofen, na kojem se nalazi vezana valerenična kiselina. U strukturi se nalaze tri asimetrična ugljenikova atoma, što znači da postoji osam različitih stereoziomera, molekula sa različitim rasporedom atoma u prostoru, slično vitaminu E (pogledati vitamin E). U biološkim sistemima nastaje samo jedan aktivan oblik. 

 

Struktura

Biotin kao koenzim karboksilaza

Biotin je koenzim pet enzima, i bez njega ti enzimi ne mogu funkcionisati [16-19]:

  1. piruvat karboksilaze
  2. acetil-koenzim A karboksilaze 1 i 2 (ACC-1 i ACC-2)
  3. propionil-koenzim A karboksilaze
  4. metil-krotonil-koenzim A karboksilaze.

Piruvat (grožđana kiselina) jedno je od raskršća metabolizma. Nastaje razgradnjom velikog broja supstanci, šećera, glicerola iz masti i ulja, mlečne kiseline, kao i brojnih aminokiselina. Piruvat se može razgraditi i poslužiti za dobijanje energije, ali u slučaju nedostatka šećera glukoze piruvat može poslužiti kao sirovina za njenu proizvodnju. Taj proces naziva se glukoneogeneza. Iz gotovo svih aminokiselina, osim leucina i lizina, može nastati glukoza. Piruvat karboksilaza je ključan enzim koji omogućava stvaranje šećera glukoze iz piruvata u slučaju njegova nedostatka u ishrani, na primer, tokom gladovanja. Na grožđanu kiselinu se veže karboksilna grupa iz bikarbonata, jedinjenja koje telo stvara i sadrži u velikim količinama, i tom prilikom nastaje oksaloacetat. U nekoliko dodatnih enzimskih koraka iz oksaloacetata nastaće glukoza. Oksaloacetat ima i drugu važnu funkciju. Ciklus limunske kiseline (Krebsov ciklus) je ciklus razgradnje koji će omogućiti kasnije dobijanje energije i koji započinje vezanjem sirćetne kiseline i oksaloacetata. U tom ciklusu nastaje niz jedninjenja poput α-ketoglutarata i sukcinata, koje telo koristi za stvaranje drugih, njemu potrebnih molekula. U normalnim okolnostima, iz α-ketoglutarata i sukcinata nastao bi ponovo oksaloacetat, koji započinje taj neprestani ciklus razgradnje. Ali, kada ih telo potroši za druge reakcije, ciklus limunske kiseline bi stao. Piruvat karboksilaza omogućava neprestanu regeneraciju oksaloacetata za odvijanje ciklusa limunske kiseline. Piruvat karboksilaza je mitohondrijski enzim, kome su za punu aktivnost potrebni mangan i magnezijum.

Acetil-koenzim A karboksilaza tip 1 i tip 2 (ACC-1 i ACC-2) omogućava reakciju karboksilacije acetila-koenzima A. Acetil-koenzim A, jedinjenje sirćetne kiseline i koenzima A, nastaje razgradnjom šećera, dela aminokiselina i masnih kiselina. Kada imamo viška energije i kalorija nastaje puno acetil-koenzima A. Taj višak može se pohraniti kao masna kiselina u mastima. ACC enzimi spajaju acetil-koenzim A i karboksilnu kiselinu iz bikarbonata u spoj malonil koenzim A. Taj prvi korak ključan je za nastanak masnih kiselina. ACC enzimi lako se kontrolišu. Kada postoji manjak energije u ćeliji, logično je da proces skladištenja mora stati i ACC enzimi prestaju sa aktivnostima. Kada postoji višak šećera, insulin će posredno pokrenuti te enzime. Celi niz jedninjenja reguliše te enzime, omogućavajući telu da kontroliše skladištenje viška energije u obliku masnih kiselina. Produkt ACC enzima, malonil-koenzim A, koči razgradnju masnih kiselina. To je logično; istovremena razgradnja i sinteza bile bi trošenje resursa ćelije. Postoje dva tipa enzima. ACC-1 tip nalazi se u tkivima koja stvaraju više masti, poput masnog tkiva. Njegova je primarna uloga pokretanje sinteze masnih kiselina. ACC-2 enzim nalazi se u tkivima u kojima se odvija oksidativni metabolizam, poput mišića. U tim tkivima ACC-2 ima više regulatornu ulogu u kontroli, stvarajući malonil-koenzim A, koji koči razgradnju masti. U jetri postoje oba enzima, jer se u njoj odvijaju procesi i razgradnje i sinteze masnih kiselina.

Masne kiseline razgrađuju se u procesu β-oksidacije po pravilu „dva po dva“, gde se u svakom ciklusu skraćuju za dva ugljenikova atoma, odnosno acetil-koenzima A. Brojne masne kiseline imaju paran broj ugljenikovih atoma. Na primer, palmitinska kiselina ima šesnaest ugljenikovih atoma, što znači da će se razgraditi na osam molekula acetil-koenzima A. Ali, u telu i prirodi postoje masne kiseline s neparnim brojem ugljenikovih atoma. U zadnjem ciklusu razgradnje tako nastaje molekul sa tri, a ne dva ugljenikova atoma, a to je propionil-koenzim A, jedinjenje propionske kiseline. Naš mikrobiom takođe stvara puno propionske kiseline. Propionil-koenzim A nastaje i razgradnjom aminokiselina valina i izoleucina, kao i bočnog ogranka holesterola. Propionil koenzim A ne bismo mogli dalje koristiti u metabolizmu da nema enzima propionil-koenzim A karboksilaze. U tom procesu nastaje molekul sa četiri ugljenikova atoma, malonil-malonil-koenzim A, a iz njega u dva koraka nastaje sukcinil-koenzim A. Sukcinil-koenzim A naše telo dalje može iskoristiti u ciklusu limunske kiseline, koji će dovesti do stvaranja energije, ili će se iskoristiti za stvaranje drugih organizmu potrebnih materija.

Aminokiselina leucin razgrađuje se u telu na 3-metil-krotonil-koenzim A, koji enzim metil-krotonil-koenzim A karboksilaza pretvara u 3-metil-glutakonil-koenzim A. U nekoliko daljnjih koraka razgradiće se do acetil-koenzima A. Bez tog enzima došlo bi do blokiranja u razgradnji ove aminokiseline.

Aktivnost svih pet enzima zavisi od biotina. Vezanje biotina na njih nije spontan proces, već je potreban enzim koji će kovalentno povezati biotin s proteinom. Enzim nosi naziv sintetaza holokarboksilaze (HCLS). Taj enzim povezuje biotin sa svih pet opisanih enzima i vezivanje je isključivo na bočni ogranak aminokiseline lizina. Niti na jednu drugi aminokiselinu ne bi bilo moguće vezivanje biotina, a lizin se nalazi u aktivnom mestu opisanih enzima. Zašto se naziva sinteza holokarboksilaza? Enzimi piruvat karboksilaza, acetil-koenzim A karboksilaze 1 i 2 (ACC-1 i ACC-2), propionil-koenzim A karboksilaza i metil-krotonil-koenzim A karboksilaza bez biotina su apoenzimi, odnosno apokarboksilaze koje nisu aktivne. Kada sintetaza holokarboksilaza veže biotin za te enzime, nastaju holoenzimi, odnosno holokarboksilaze koje su aktivne.

Biotin ne mogu stvoriti životinjske ćelije, a u hrani se nalazi u malim količinama. U mesu poput jetre se nalazi jer su ga životinje nagomilale jedući biljnu hranu ili ga dobijaju iz mikrobioma. Organizam je naučio štedeti biotin, tako da ga reciklira. Svaki enzim ima svoje vreme života. Piruvat karboksilaza bude aktivna tek nekoliko dana, a potom se razgradi. U tom procesu razgradnje biotin ostaje čvrsto vezan za lizin, i kao takvog telo ga ne bi moglo iskoristiti. Spoj lizina i biotina naziva se biocitin. Enzim biotinidaza razgrađuje biocitin, oslobađajući time biotin koji telo može iskoristiti da stvori nove holokarboksilaze.

Uloga biotina u građi hromozoma i epigenetici

Ranih šezdesetih godina Krishnamurti Dakshinamurti je proučavao gde se u ćeliji nakuplja radioaktivno obeleženi biotin. Našao ga je uz sam DNK [20]. Histoni su bili poznati još od XIX veka i u drugoj polovini XX veka otkrivena je njihova uloga u građi hromozoma. Oko histona obmotan je DNK molekul, gradeći male jedinice nukleozome [21]. Histoni se enzimski biotiniliraju, odnosno spajaju sa biotinom [22] i biotinilacija histona učestvuje u regulaciji funkcije hromozoma i DNK [19, 23]. Kao i kod karboksilaza, biotin se enzimski povezuje s bočnim ogrankom aminokiseline lizina kod histona.

Biotinilacija histona kontroliše ekspresiju više od 2000 gena. Vrlo je bitna represorna uloga procesa biotinilacije, jer može „utišati“ nepoželjne gene. Proces biotinilacije intenzivira se tokom deobe ćelije, a biotinilacija sudeluje i u popravku oštećenog DNK, zajedno sa drugim sistemima popravke DNK [24]. Primajući signale iz okoline, ćelija koristi biotinilaciju za adaptaciju, što pokreće enzime koji vežu ili uklanjaju biotin sa histona. Enzimi koji u tome učestvuju su isti oni enzimi koji učestvuju u vezivanju i oslobađanju biotina sa karboksilaza. Prvo je otkrivena biotinidaza. Tokom razgradnje biocitina, biotinidaza u jezgru može preneti slobodan biotin na histone. Ali, sinteza holokarboksilaza (HCLS) može obavljati isti zadatak. Za uklanjanje biotina sa histona zadužen je enzim biotinidaza. Za sada nismo sigurni koji sve regulatorni mehanizmi diktiraju kada će biotinidaza ugraditi biotin u histon, a kada ga ukloniti.

Apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje

Biotin se uglavnom lako apsorbuje, a njegov višak uklanjamo putem bubrega u mokraću. Određene količine možemo kraće skladištiti u jetri. Zbog lakog izlučivanja, čak i visoke doze biotina ne izazivaju ozbiljnije nuspojave.

Osim u suplementima, biotin u hrani retko nalazimo u slobodnom obliku. Kao i u ljudskom telu, većina se nalazi vezana sa aminokiselinom lizinom u proteinima. U sistemu za varenje dolazi do razgradnje proteina na peptide, ali to ne bi bilo dovoljno da oslobodi biotin. Enzim biotinidazu stvaraju i pankreas, crevni epitel i mikrobiom, i ona omogućuje oslobađanje biotina [16, 19, 25, 26]. Bioraspoloživost suplemenata vrlo je visoka, a bioraspoloživost iz hrane može varirati od 5 do 100 posto [27]. Čak i visoka oralna doza od 20 mg u lekovima ili suplementima gotovo se potpuno apsorbira [28]. Apsorpcija biotina je aktivan proces koji se odvija pomoću SMVT-a, multivitaminskog transportnog sistema, koji zavisi od natrijuma (engleski: sodium-dependent multi-vitamin transport system). Ovaj aktivan sistem lako se zasiti koncentracijama u µmol/l, a prema studijama kod pacova, iznad 5-10  µmol/l deo prolazi i pasivnim transportom. Pomoću SMVT apsorbujemo i pantotensku kiselinu (vitamin B5) i α-lipoičnu kiselinu. Taj se proces odvija u većoj meri u tankom crevu. Mikrobiom proizvodi biotin, i premda se u udžbenicima navodi kako je mikrobiom jedan od izvora biotina, nije jasno koliko on zaista doprinosi snabdevanju našeg tela. Budući da su opisani brojni slučajevi nutritivnog manjka biotina, uloga mikrobioma možda nije presudna, ili nije kod svih ljudi. U slučaju manjka biotina rastu ekspresija i količina SMVT proteina, što omogućuje efikasniju apsorpciju. Tim procesom upravlja transkripcijski faktor KLF4 [29]. Antiepileptici mogu smanjiti apsorpciju biotina i povećati njegov metabolizam. Nakon ulaska u krvotok, biotin se raspoređuje po tkivima, a u stanice ulazi istim SMVT proteinom, i u manjoj mjeri monokarboksilatnim transporterom tipom 1. Kod životinjskih modela većina apsorbovanog biotina akumulirala se u jetri, što gotovo sigurno vredi i za ljude. Jetra je organ skladištenja biotina, i enzim acetil-koenzim A karboksilaza 2 mogla bi biti njegov molekularni rezervoar. Nije sigurno koliko dugo uskladišteni biotin štiti od nedostatka. Znatan deo biotina odlazi u mozak i kod pacova se skuplja u motornom području malog mozga i centru za sluh, a to odgovara nekim glavnim neurološkim simptomima nedostatka kod čoveka [30]. Kao i u slučaju skorbuta, nedostatka vitamina C, mozak se ponaša kao sebičan organ, koji nauštrb drugih organa sakuplja preostali biotin (pogledati vitamin C). U ćelijama biotin se akumulira u mitohondrijama i citoplazmi, zbog karboksilaza koje se nalaze u tim delovima ćelije. Premda je bitan u kontroli gena, manje od jedan posto nalazi se nukleusu. Njegov sadržaj u jezgru ćelije raste tokom ćelijske deobe. Biotin se metabolizuje u više molekula [31, 32]:
  1. bisnorbiotin
  2. biotin-sulfoksid
  3. bisnorbiotin metil-keton
  4. biotin sulfon.
Kod trudnica i dojilja može se povećati metabolizam biotina, što i objašnjava veći rizik od nedostatka biotina u toj populaciji [33, 34]. Otprilike polovinu biotina izlučimo urinom u obliku biotina, a polovinu u obliku njegovih metabolita. Vrlo mala količina izlučuje se putem žuči.

Manjak biotina, određivanje manjka biotina i klinička primjena

Manjak biotina može biti uzrokovan retkim naslednim bolestima, koje se leče visokim dozama biotina. On može nastati zbog dugotrajne primene lekova za lečenje epilepsije, antibiotika, višenedeljnim konzumiranjem sirovog belanca jajeta, preteranom konzumacijom alkohola i lošom ishranom, kojom ne unosimo namirnice bogate biotinom. Zbog manjka biotina dolazi do upale i ljuštenja kože i korena kose, krhkih noktiju, kao i tegoba nervnog sistema. Biotin može pomoći kod krhkih noktiju.

Metode određivanja nedostatka biotina

Koji su biohemijski markeri nedostatka biotina? Normalan nivo biotina u krvi bude u rasponu 133-329 pmol/l u serumu i 18-127 nmol u 24-satnom urinu [35]. Direktno merenje nije idealan način dijagnostike, pa su bolji testovi praćenja onih metabolita koji rastu zbog manjka biotina (funkcijski testovi). Manjak biotina onemogućava delovanje enzima metil-krotonil-koenzim A karboksilaze (MCC). Razgradnjom aminokiseline leucina nastaje izovaleril-koenzim A, a iz tog jedinjenja nastaje 3-metil-krotonil-koenzim A. Ukoliko ima dovoljno biotina, MCC će metabolizovati 3-metil-krotonil-koenzim A u 3-metil-glutakonil koenzim-A. Manjak biotina izaziva nakupljanje izovaleril-koenzima A, koji se enzimski prevodi u 3-hidroksi-izovaleril-koenzim A (3-HIA koenzima A), a 3-hidroksi-izovalerijanska (3-HIA) izlučuje se putem bubrega. Zbog toga porast 3-HIA u urinu govori o nedostatku biotina. Preterani porast 3-HIA-koenzima A je toksičan za mitohondrije, i on je pokušava ukloniti vežući je za karnitin. Nastaje 3-hidroksi-izovaleril-karnitin (3-HIAC). I 3-HIAC raste u serumu i urinu kod nedostatka biotina. Ukoliko je 3-HIA veći od 3.3 mmol/mol kreatinina u urinu i 3-HIAC veći od 0.06 mmol/mol kreatinina, postoji nedostatak biotina.

Priča može biti kompleksnija, jer nisu oba markera jednako osetljiva u dijagnostici cele populacije. Kod trudnica sa nedostatkom biotina dolazi do porasta 3-HIA, ali ne i 3-HIAC, verovatno zbog manje dostupnog karnitina kod trudnica [36].

Najpouzdanije tehnike određivanja statusa biotina mere sadržaj biotinilinovanog MCC enzima i piruvat-karboksilaze, ali nisu jednostavne za rutinsku primenu [37].

Manjak biotina

Postoje dve prave genetske bolesti nedostatka biotina i posledica su mutacija kod dva ključna gena koji kodiraju dva ključna enzima: sintetaza holokarboksilaza (HCLS) i biotinidaza [16]. Te mutacije najčešće smanjuju afinitet enzima za biotin. Budući da je nivo biotina nizak, kao i njegov dnevni unos, enzimi više ne mogu dobro obavljati svoj zadatak.

Manjak HCLS-a je autozomno recesivna bolest i simptomi se pojavljuju vrlo rano nakon porođaja, već u roku od nekoliko sati do nedelja. Retko se bolest pojavljuje kasnije, tek nakon nekoliko godina, što zavisi od rezidualne (ostatne) aktivnosti enzima [38].  Javlja se višak organskih kiselina u urinu i amonijaka u krvi, metabolička acidoza uz hipotoniju, konvulzije, tegobe gutanja i disanja, alopeciju i dermatitis. Završava smrću ako se ne leči. Oralne doze od 10 mg biotina pomažu u većini slučajeva i lečenje je doživotno [38]. Prenatalna dijagnostika (dijagnostika kod nerođenog deteta) i započinjanje suplementacije i pre rođenja poboljšavaju ishod lečenja [39].

Manjak biotinidaze je isto autozomno recesivna bolest. Njeni simptomi mogu se javiti kasnije, a simptomi su dermatitis, alopecija, hipotonija, konvulzije, kao i tegobe gutanja i disanja. Tipično se leči dozama od 5 do 20 mg i lečenje je delotvorno.

Treća genetska bolest je neobična zbog mutacije u genu koji naizgled nije povezan s biotinom. To je biotin-tiamin responsivna bolest bazalnih ganglija (engleski: biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease, BTBGD)[40]. Mutacije se nalaze u SLC19A3 genu, koji je transporter za tiamin. Nije jasno zašto bolest odlično reaguje na biotin, a ne samo na tiamin, ali je postala primer bolesti koja se leči farmakološkim dozama biotina. Simptomi su obično paraliza lica, konfuzija, konvulzije, otežano gutanje uz encefalopatiju, i javljaju se između treće i desete godine života. Leči se vrlo visokim dozama biotina (5-10 mg/kg/dan) i tiamina, vitamina B1 (do 40 mg/kg/dan, a najviše 1500 mg dnevno), i mora započeti što pre. Prognoza je lošija kod vrlo ranih manifestacija bolesti.

Manjak biotina ne mora biti samo genetski uzrokovan, ali teški izolovani nedostatak biotina je redak. U XX veku nedostatak biotina u parenteralnoj prehrani uzrokovao je kod pacijenata manjak biotina sa opadanjem kose (alopecijom) kao prvim simptomom [41, 42]. Manjak biotina može se javiti u siromašnim zemljama zajedno sa manjkom brojnih drugih nutrijenata [43]. Neobičan je slučaj Japana, u kojem je tek 2014. godine dopušteno dodavanje biotina u zamensku hranu za bebe. Razlozi za tako kasno odobrenje nakon vrlo jasnog istraživanja biotina još sredinom XX veka su nejasni i upozoravaju na problematičnost birokratskih odluka u zdravstvu. Ali čak i nakon tog datuma, od 54 proizvoda, samo njih pet sadržavalo je preporučenu dnevnu dozu biotina za odojčad [44]. Pojedina deca hranjena takvim formulama razvijala su dermatološke i neurološke simptome manjka biotina.

Višenedeljno konzumiranje sirovih belanceta može izazvati teški nedostatak biotina (pogledati Istorijat otkrića biotina). Kuvano belance ne uzrokuje nedostatak.

Ljudi koji redovno konzumiraju veće količine alkohola imaju povećan rizik od nedostatka biotina, ali i drugih nutrijenata, poput folne kiseline. Trudnice i dojilje često imaju manji nivo biotina meren 3HIA markerom, usprkos kvalitetnoj ishrani [33, 34]. Žene pušači takođe su u grupi osoba s povećanim rizikom [45]. Zapaljenske bolesti creva mogu povećati rizik od nedostatka niza nutrijenata, pa tako i biotina.

Lečenje antiepilepticima karbamezapinom, fenitoinom, fenobarbitalom i primidonom duže od godinu dana može izazvati nedostatak biotina zbog smanjenja apsorpcije, povećanja metabolizma i izlučivanja [43, 46-48], baš kao i oralni lek izotre* *tinoin [49]. Duga terapija antibioticima može izazvati nedostatak biotina [43]. Nije poznat mehanizam kojim antibiotici to uzrokuju. Jedno objašnjenje je smanjenje flore koja stvara biotin, a drugo je objašnjenje porast broja bakterija koje koriste biotin iz hrane.

Kliničke studije

Za razliku od vitamina E i C, očekivanja od biotina nisu bila velika i broj kliničkih studija je daleko manji. Čini se da je istraživanje biotina bilo od samog početka vrlo fokusirano i bez velikih stranputica koje su prošli vitamini antioksidansi. Budući da su simptomi manjka biotina gubitak kose (alopecija), dermatitis (upala kože), ljuštenje kože, kao i krhki, stanjeni nokti, nastala je ideja da se biotin stavlja u razne oralne preparate za lepši ten, kosu i čvršće nokte.

Tri malene pilot studije koje nisu bile placebo kontrolisane potvrdile su da bi biotin mogao povećati debljinu i čvrstoću noktiju i smanjiti njihovu krhkost [50-53]. U svim studijama korištena je relativno velika doza od čak 2,5 mg. U skorašnjoj studiji iz 2019. godine oralni biotin u dozi od 10 mg, kombinovan s lokalnom primjenom laka koji sadrži hidroksipropil-kitozan, bio je delotvorniji od samog laka u poboljšanju kvaliteta nokta [54]. Biotin možda može pomoći kod sindroma nečešljive kose u dozi od 3 do 5 mg dnevno, ali studije su opservacijske i limitirane na nekoliko slučajeva, te ne govore o realnom utjecaju na kosu ljudi koji nisu pogođeni tim sindromom [55, 56]. Postoji nekoliko manjih studija suplemenata koji sadrže kolagen i druge mikronutrijente s biotinom namenjenih poboljšanju izgleda kože i kose, ali je nemoguće iz njih zaključiti kakav je uticaj samog biotina.

U nasumičnoj placebo kontrolisanoj grupi na 70 pacijenata na insulinskoj terapiji sa slabo kontrolisanom glikemijom, doza od 40 µg/kg poboljšava glikemijsku kontrolu. Slabost studije je što nije jasno je li postojao manjak biotina u ispitivanim grupama. Studija je sprovedena u Iranu, i potrebne su veće studije na drugim populacijama da se doista utvrdi potencijalna korist biotina.

Doza od 15 mg biotina u maloj, placebo kontrolisanoj grupi, smanjivala je nivo triglicerida i kod pacijenata s dijabetesom tipa II (-0.55+/-0.2 mmol/l), kao i kod pacijenata koji nisu dijabetičari (0.92+/-0.36 mmol/l). U placebo grupama nije došlo do smanjivanja nivoa triglicerida, a biotin nije imao učinak na nivo holesterola, glukoze i insulina. Potrebne su veće studije.

Najzanimljivija skorašnja klinička ispitivanja biotina sprovedena su kod pacijenata obolelih od progresivne multiple skleroze. Francuska biotehnološka tvrtka proizvela je MD1003, oralni oblik biotina izuzetno visoke doze od 100 miligrama, koji se koristi tri puta dnevno. To su do sada verovatno najviše korištene doze biotina u lečenju. Prve pilot studije na manjem broju pacijenata bile su ohrabrujuće, jer je visoka doza biotina usporila progresiju i poboljšala simptome [57, 58]. Ali, biotin nije poboljšao oštrinu vida kod pacijenata sa optičkim neuritisom u multiploj sklerozi [59]. Nažalost, u velikoj multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj u više zemalja na 642 pacijenta, biotin nije bio bolji od placeba u progresivnoj multiploj sklerozi [60].

Izvori iz hrane, suplementi i dnevne potrebe

U hrani, biotina najviše ima u semenkama i orašastim plodovima poput badema, kikirikija i lana, zatim u spanaću i jetri životinja. Neke pečurke takođe su dobar izvor biotina. Odrasloj osobi potrebno je oko 30 µg biotina dnevno. U trudnoći i dojenju ponekad su potrebne i malo veće količine.

Prema američkom Food and nutrition board nije bilo moguće sa sigurnošću izračunati preporučeni dnevni unos. Odgovarajući dnevni unos prikazan je u tablici [61].

Starost

Muškarci

Žene

Trudnoća

Dojenje

0-6 meseci

5 µg

5 µg

  

7-12 meseci

6 µg

6 µg

  

1-3 godina

8 µg

8 µg

  

4-8 godina

12 µg

12 µg

  

9-13 godina

20 µg

20 µg

  

14-18 godina

25 µg

25 µg

30 µg

35 µg

19+ godina

30 µg

30 µg

30 µg

35 µg

 

Ne postoji gornji limit unosa biotina. Vrlo velike doze koje se koriste u lečenju genetskih bolesti nedostatka biotina nisu pokazale značajnije nuspojave ili dugoročne posledice korišćenja. Najveći rizik korišćenja doza većih od nekoliko miligrama dnevno predstavlja interferencija s biohemijskim pretragama (pogledati interakcije s lekovima i laboratorijskim testovima).

Biotin nalazimo u brojnim namirnicama. Najviše ga ima u jetri, pogotovo goveđoj, ali i u semenkama i orašastim plodovima, kao i slatkom krompiru. Namirnice najbogatije biotinom prikazane su u tablici (Food Dana Central) i reference [62].

 

Namirnica

Sadržaj µg/100 g

Namirnica

Sadržaj µg/100 g

Kikiriki maslac

87,8

Susamov maslac

13,3

Bademovo brašno

69,1

Shi take pečurke

6,05

Žumance kokošijeg jaja

45,9

Losos

5,85

Goveđa jetra

41,6

Svinjski kotlet

4,46

Mleveni lan

33,8

Spanać

4,25

Maitake pečurke

32,6

Sojino mlijeko

3,34

Ovseno integralno brašno

20,2

Šargarepa

2,22

 

Biotin u suplementima može biti iz dva izvora. Sintetskim putem u čak 14 koraka dobija se prirodno identični biotin, ali se biotin se dobiva i biotehnološki, u mikroorganizmima [63-65]. Vrlo mali broj mikroorganizama proizvodi biotin u velikim količinama dovoljnim za industrijsku proizvodnju, a među njima je Bacillus sphaericus IFO 3525. Mikroorganizmima se daje polazna supstanca iz koje stvaraju biotin, pimeličnu kiselinu.

Interakcije s lekovima i laboratorijskim testovima

Više doze biotina koje prelaze 1 mg dnevno mogu potencijalno smetati u laboratorijskim analizama krvi, poput određivanja hormona. Takve visoke doze retko se nalaze u suplementima. U tom slučaju potrebno je prekinuti korišćenje biotina dva dana pre vađenja krvi i konzultovati se sa stručnom osobom u laboratoriji.

Biotin ne izaziva ozbiljne interakcije sa lekovima. Budući da SMVT transporter služi apsorpciji pantotenske kiseline, biotina i α-lipoične kiseline, postojala je briga utiču li među sobom na uzajamnu bioraspoloživost, ali za sada to nije potvrđeno u ljudima.

Najveći problem primene visokih doza biotina koja prelazi nekoliko miligrama dnevno je interferencija u laboratorijskim testovima, koji koriste tehnologiju biotina i avidina (pogledati Istorijat otkrića biotina). Visoki nivoi biotina u serumu vežu se za avidin u reagensima za imunohemijske analize i time mogu izazvati lažno povišene ili lažno snižene vrednosti u krvi. Zbog takvih vrednosti kliničar može donijeti pogrešan zaključak i ugroziti život pacijenta, kao u slučaju troponinskog testa kod infarkta miokarda, na što je upozorio američki FDA još 2017. godine [66]. Proizvođačima reagenasa sugerisano je da validiraju svoje testove na interferenciju biotinom. Tehnologija biotin-avidin često se koristi u određivanju hormona, vitamina i tumor markera. Fiziološke, niže doze u suplementima, kao i u hrani neće izazvati interferencije. Kod zdravih ljudi nivo biotina bude 133–329 pmol/l, a kao primer možemo navesti Elecsys® Troponin T Gen 5 test, koji pokazuje interferencije iznad 20 nmol/l, što je i najniža opisana koncentracija koja je izazivala interferenciju. Ispitivanje na 1944 pacijenta primljena u hitnu službu Mayo klinike poziva na oprez; 7,7 posto pacijenata u krvi je imalo veće nivoe od navedenih [67]. Nisu svi reagensi jednako osetljivi na interferenciju; na primer, na test za određivanje 25-OH vitamina D utiče nivo od 421 nmol/l [68]. Ovako visoki nivoi javljaju se tek kod velikih doza koje se koriste u lečenju genetski uzrokovanog nedostatka biotina, od 5 miligrama na više [69]. Koja je doza sigurna? Prema nekim mišljenjima, doze do 1 mg dnevno su sigurne [70]. Postoji problem što na tržištu u EU i SAD-u što postoje preparati vrlo visokih doza. Koristi li se više od 1 mg dnevno, trebalo bi prekinuti suplementaciju dva dana pre vađenja krvi, i popričati sa stručnim licem u laboratoriji. Biotin nema interferencija s reagensima koji ne sadrže avidin.

Literatura
  1. Charpentier, G., Revue nationale et étrangère, politique, scientifique et littéraire. 1861. 06.
  2. Mitchell, H. K., Vitamins Are Here to Stay. Engineering and Science, 1957(20): p. 26-30.
  3. Lanska, D. J., The discovery of niacin, biotin, and pantothenic acid. Ann Nutr Metab, 2012. 61(3): p. 246-53.
  4. Ball, G. F. M., Biotin, in Bioavailability and Analysis of Vitamins in Foods. 1998, Springer US: Boston, MA. p. 423-437.
  5. Bateman, W. G., The digestibility and utilization of egg proteins. Journal of Biological Chemistry, 1916. 26(1): p. 263-291.
  6. Steinitz, F., Ueber das Verhalten phosphorhaltiger Eiweisskörper im Stoffwechsel. Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere, 1898. 72: p. 75-104.
  7. Boas, M.A., The Effect of Desiccation upon the Nutritive Properties of Egg-white. Biochem J, 1927. 21(3): p. 712-724.1.
  8. Allison, F. E., S. R. Hoover, and D. Burk, A Respiration Coenzyme. Science, 1933. 78(2019): p. 217-218.
  9. György, P., et al., The Possible Identity of Vitamin H with Biotin and Coenzyme R. Science, 1940. 91(2358): p. 243-245.
  10. György, P., et al., A Further Note on the Identity of Vitamin H with Biotin. Science, 1940. 92(2400): p. 609-609.
  11. György, P. and C. S. Rose, Cure of Egg-White Injury in Rats by the "Toxic" Fraction (Avidin) of Egg White Given Parenterally. Science, 1941. 94(2437): p. 261-262.
  12. Vigneaud, V.d., The Structure of Biotin. Science, 1942. 96(2499): p. 455-461.
  13. Harris, S. A., et al., Synthetic biotin. Science, 1943. 97(2524): p. 447-8.
  14. Sydenstricker, V. P., et al., Observation on the "egg white injury" in man: and its cure with a biotin concentrate. Journal of the American Medical Association, 1942. 118(14): p. 1199-1200.
  15. Hofmann, K. and Y. Kiso, An approach to the targeted attachment of peptides and proteins to solid supports. Proc Natl Acad Sci U S A, 1976. 73(10): p. 3516-8.
  16. Said, H. M., Biotin: biochemical, physiological and clinical aspects. Subcell Biochem, 2012. 56: p. 1-19.
  17. Handbook of vitamins. 2007, Boca Raton: CRC Press : Taylor & Francis.
  18. Waldrop, G. L., H. M. Holden, and M. St Maurice, The enzymes of biotin dependent CO₂ metabolism: what structures reveal about their reaction mechanisms. Protein Sci, 2012. 21(11): p. 1597-619.
  19. Zempleni, J., S. S. Wijeratne, and Y.I. Hassan, Biotin. Biofactors, 2009. 35(1): p. 36-46.
  20. Dakshinamurti, K. and S. P. Mistry, Tissue and intracellular distribution of biotin-C-1400H in rats and chicks. J Biol Chem, 1963. 238: p. 294-6.
  21. Boyle, J., Lehninger Principles of Biochemistry (4th Ed.), D. Nelson, and M. Cox. 2005. 33(1): p. 74.
  22. Hymes, J., K. Fleischhauer, and B. Wolf, Biotinylation of histones by human serum biotinidase: assessment of biotinyl-transferase activity in sera from normal individuals and children with biotinidase deficiency. Biochem Mol Med, 1995. 56(1): p. 76-83.
  23. Hassan, Y. I. and J. Zempleni, Epigenetic regulation of chromatin structure and gene function by biotin. J Nutr, 2006. 136(7): p. 1763-5.
  24. Kothapalli, N., et al., Biological functions of biotinylated histones. J Nutr Biochem, 2005. 16(7): p. 446-8.
  25. Said, H. M., Cell and molecular aspects of human intestinal biotin absorption. J Nutr, 2009. 139(1): p. 158-62.
  26. Said, H. M. and Z. M. Mohammed, Intestinal absorption of water-soluble vitamins: an update. Curr Opin Gastroenterol, 2006. 22(2): p. 140-6.
  27. van den Berg, H., Bioavailability of biotin. Eur J Clin Nutr, 1997. 51 Suppl 1: p. S60-1.
  28. Zempleni, J. and D. M. Mock, Bioavailability of biotin given orally to humans in pharmacologic doses. Am J Clin Nutr, 1999. 69(3): p. 504-8.
  29. Ghaleb, A. M. and V. W. Yang, Krüppel-like factor 4 (KLF4): What we currently know. Gene, 2017. 611: p. 27-37.
  30. McKay, B. E., M. L. Molineux, and R. W. Turner, Biotin is endogenously expressed in select regions of the rat central nervous system. J Comp Neurol, 2004. 473(1): p. 86-96.
  31. Zempleni, J., D. B. McCormick, and D. M. Mock, Identification of biotin sulfone, bisnorbiotin methyl ketone, and tetranorbiotin-l-sulfoxide in human urine. Am J Clin Nutr, 1997. 65(2): p. 508-11.
  32. Mock, D. M., G. L. Lankford, and N. I. Mock, Biotin accounts for only half of the total avidin-binding substances in human serum. J Nutr, 1995. 125(4): p. 941-6.
  33. Perry, C. A., et al., Pregnancy and lactation alter biomarkers of biotin metabolism in women consuming a controlled diet. J Nutr, 2014. 144(12): p. 1977-84.
  34. Mock, D. M., et al., Biotin status assessed longitudinally in pregnant women. J Nutr, 1997. 127(5): p. 710-6.
  35. Shils, M. E. S. M., Modern nutrition in health and disease. 2006, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
  36. Mock, D. M., Biotin: From Nutrition to Therapeutics. J Nutr, 2017. 147(8): p. 1487-1492.
  37. Eng, W. K., et al., Identification and assessment of markers of biotin status in healthy adults. Br J Nutr, 2013. 110(2): p. 321-9.
  38. Donti, T. R., P. R. Blackburn, and P.S. Atwal, Holocarboxylase synthetase deficiency pre and post newborn screening. Molecular Genetics and Metabolism Reports, 2016. 7: p. 40-44.
  39. Bandaralage, S. P., et al., Antenatal and postnatal radiologic diagnosis of holocarboxylase synthetase deficiency: a systematic review. Pediatr Radiol, 2016. 46(3): p. 357-64.
  40. Tabarki, B., A. Al-Hashem, and M. Alfadhel, Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease, in GeneReviews(®), M.P. Adam, et al., Editors. 1993, University of Washington, Seattle: Seattle (WA).
  41. Innis, S. M. and D. B. Allardyce, Possible biotin deficiency in adults receiving long-term total parenteral nutrition. Am J Clin Nutr, 1983. 37(2): p. 185-7.
  42. Mock, D. M., et al., Biotin deficiency complicating parenteral alimentation: diagnosis, metabolic repercussions, and treatment. J Pediatr, 1985. 106(5): p. 762-9.
  43. Zempleni, J., Y. I. Hassan, and S. S. Wijeratne, Biotin and biotinidase deficiency. Expert Rev Endocrinol Metab, 2008. 3(6): p. 715-724.
  44. Sato, Y., et al., Low serum biotin in Japanese children fed with hydrolysate formula. Pediatr Int, 2016. 58(9): p. 867-71.
  45. Sealey, W. M., et al., Smoking accelerates biotin catabolism in women. Am J Clin Nutr, 2004. 80(4): p. 932-5.
  46. Krause, K. H., P. Berlit, and J. P. Bonjour, Impaired biotin status in anticonvulsant therapy. Ann Neurol, 1982. 12(5): p. 485-6.
  47. Mock, D. M. and M. E. Dyken, Biotin catabolism is accelerated in adults receiving long-term therapy with anticonvulsants. Neurology, 1997. 49(5): p. 1444-7.
  48. Mock, D. M., et al., Disturbances in biotin metabolism in children undergoing long-term anticonvulsant therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1998. 26(3): p. 245-50.
  49. Schulpis, K. H., et al., The effect of isotretinoin on biotinidase activity. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol, 1999. 12(1-2): p. 28-33.
  50. Colombo, V. E., et al., Treatment of brittle fingernails and onychoschizia with biotin: scanning electron microscopy. J Am Acad Dermatol, 1990. 23(6 Pt 1): p. 1127-32.
  51. Floersheim, G. L., [Treatment of brittle fingernails with biotin]. Z Hautkr, 1989. 64(1): p. 41-8.
  52. Hochman, L. G., R. K. Scher, and M. S. Meyerson, Brittle nails: response to daily biotin supplementation. Cutis, 1993. 51(4): p. 303-5.
  53. Lipner, S. R. and R. K. Scher, Biotin for the treatment of nail disease: what is the evidence? J Dermatolog Treat, 2018. 29(4): p. 411-414.
  54. Chiavetta, A., et al., Treatment of brittle nail with a hydroxypropyl chitosan-based lacquer, alone or in combination with oral biotin: A randomized, assessor-blinded trial. Dermatol Ther, 2019. 32(5): p. e13028.
  55. Boccaletti, V., et al., Familial Uncombable Hair Syndrome: Ultrastructural Hair Study and Response to Biotin. Pediatr Dermatol, 2007. 24(3): p. E14-6.
  56. Shelley, W. B. and E. D. Shelley, Uncombable hair syndrome: observations on response to biotin and occurrence in siblings with ectodermal dysplasia. J Am Acad Dermatol, 1985. 13(1): p. 97-102.
  57. Sedel, F., et al., High doses of biotin in chronic progressive multiple sclerosis: a pilot study. Mult Scler Relat Disord, 2015. 4(2): p. 159-69.
  58. Tourbah, A., et al., MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Mult Scler, 2016. 22(13): p. 1719-1731.
  59. Tourbah, A., et al., MD1003 (High-Dose Pharmaceutical-Grade Biotin) for the Treatment of Chronic Visual Loss Related to Optic Neuritis in Multiple Sclerosis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. CNS Drugs, 2018. 32(7): p. 661-672.
  60. Cree, B. A. C., et al., Safety and efficacy of MD1003 (high-dose biotin) in patients with progressive multiple sclerosis (SPI2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol, 2020. 19(12): p. 988-997.
  61. Institute of Medicine Staff, F. and S. Nutrition Board, Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin and Choline. 2000.
  62. Staggs, C. G., et al., Determination of the biotin content of select foods using accurate and sensitive HPLC/avidin binding. J Food Compost Anal, 2004. 17(6): p. 767-776.
  63. Brown, S. W. and K. Kamogawa, The production of biotin by genetically modified micro-organisms. Biotechnol Genet Eng Rev, 1991. 9: p. 295-326.
  64. Izumi, Y. and H. Yamada, Microbial Production of Biotin, in Biotechnology of Vitamins, Pigments and Growth Factors, E.J. Vandamme, Editor. 1989, Springer Netherlands: Dordrecht. p. 231-256.
  65. Sirithanakorn, C. and J. E. Cronan, Biotin, a universal and essential cofactor: synthesis, ligation and regulation. FEMS Microbiol Rev, 2021. 45(4).
  66. Sancar, F., Update on Biotin Interference With Troponin Tests. JAMA, 2019. 322(23): p. 2277-2277.
  67. Katzman, B. M., et al., Prevalence of biotin supplement usage in outpatients and plasma biotin concentrations in patients presenting to the emergency department. Clin Biochem, 2018. 60: p. 11-16.
  68. Piketty, M. L., et al., High-dose biotin therapy leading to false biochemical endocrine profiles: validation of a simple method to overcome biotin interference. Clin Chem Lab Med, 2017. 55(6): p. 817-825.
  69. Clerico, A. and M. Plebani, Biotin interference on immunoassay methods: sporadic cases or hidden epidemic? Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 2017. 55(6): p. 777-779.
  70. Gifford, J. L., S. M. H. Sadrzadeh, and C. Naugler, Biotin interference: Underrecognized patient safety risk in laboratory testing. Can Fam Physician, 2018. 64(5): p. 370.

Autor: Dr. sc. Stribor Marković,
magistar farmacije

Najteži dio posla bio je pomiriti dva svijeta, stručni i laički. Htio sam napraviti informativni sadržaj za medicinsku struku, od liječnika i farmaceuta do nutricionista, u kojem bi mogli zaroniti do one dubine do koje sami žele.

BiVits korpa

ULOGUJ SE

Nemate nalog još uvek?

Počnite da kucate kako bi pronašli BiVits koji tražite.
BiVits Shop
0 Lista želja
0 items Korpa
Moj nalog